发现spiro-piperidine抑制剂及其调制的动态从甲型流感病毒M2质子通道。
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王J,卡迪SD Balannik V,平托LH, DeGrado WF, M
发现spiro-piperidine抑制剂及其调制的动态从甲型流感病毒M2质子通道。
2009 J是化学Soc。131年6月17日;(23):8066 - 76。doi: 10.1021 / ja900063s。
- PubMed ID
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19469531 (在PubMed]
- 文摘
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金刚烷胺已经使用了几十年作为甲型流感病毒M2蛋白的抑制剂(AM2)甲型流感感染的预防和治疗,但其临床应用受到中枢神经系统(CNS)的副作用以及新兴的病毒耐药菌株。的目的,寻找新的M2抑制剂类,结构活性关系研究基于2 - [3-azaspiro(5, 5)十一醇]2-imidazoline (bl - 1743)发起的。第一代提单- 1743系列化合物的合成和测试了二电极电压钳(TEV)化验。从这个图书馆最活跃的化合物,3-azaspiro[5, 5]十一烷盐酸盐(9),显示一个集成电路(50)低至0.92 + / - 0.11 microM AM2,超过一个数量级的金刚烷胺(IC (50) = 16 microM)。(15)N和固态核磁共振(13)C来确定化合物9的影响跨膜域的结构和动力学的AM2 (AM2-TM)磷脂影响。金刚烷胺相比,spiro-piperidine 9(1)诱发更均匀肽构象,(2)减少了动态障碍G34-I35骨干在水中央腔的螺旋束,和(3)影响的动力学和磁环境更多的跨膜螺旋内的残留物。这些数据表明,spiro-piperidine 9结合更广泛的AM2通道,从而导致更强的抑制能力。