儿茶酚胺与肾上腺素受体立体选择性相互作用的分子基础。

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Hieble JP, Hehr A, Li YO, Ruffolo RR Jr

儿茶酚胺与肾上腺素受体立体选择性相互作用的分子基础。

西方药物学杂志1998;41:25 25-8。

PubMed ID

9836297 (PubMed视图

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摘要

儿茶酚胺被发现抑制α - 2-肾上腺素能受体激动剂[3H]-可乐定与重组野生型α - 2a-肾上腺素能受体的结合(表1)，其效力与其在α - 2-肾上腺素能受体测试系统中的功能活性一致[6,7]。Ser165到丙氨酸的突变对儿茶酚胺对α 2a肾上腺素能受体的亲和力没有显著影响(小于2倍)，特别是儿茶酚胺对应的(-)-和(+)-对映体之间的亲和力比例没有因Ser165点突变而改变。这些发现清楚地表明，与分子建模的预测相反，Ser165在儿茶酚胺的结合中几乎没有任何作用，并且不能参与β -羟基与α - 2a肾上腺素受体的附着。跨膜螺旋II上的Ser90或跨膜螺旋VII上的Ser419对丙氨酸的突变导致儿茶酚胺的(-)-对映体对α 2a肾上腺素能受体的亲和力显著和选择性降低，而(+)-对映体的亲和力没有发生变化。因此，(-)-去甲肾上腺素和(-)-肾上腺素对α 2a肾上腺素受体的Ser90和Ser419突变体的亲和性比野生型受体的亲和性低35-75倍(表1)，这表明Ser90和/或Ser419参与了儿茶酚胺的β -羟基附着到受体上。同样，对于Ser90突变受体，(+/-)-6-氟甲肾上腺素的亲和力降低了100倍(表1)。重要的是，儿茶酚胺的(+)-对映异构体以及多巴胺和肾上腺素的亲和力，它们是去甲肾上腺素和肾上腺素的对应类似物，缺乏β -羟基，不受Ser90或Ser419突变到丙氨酸的影响(表1)。跨膜螺旋VI中的Asn293也被认为参与异丙肾上腺素的β -羟基与β 2-肾上腺素能受体[4]的相互作用。α 2a肾上腺素能受体在该位点对应的位置上含有3个羟基氨基酸(Thr393-Tyr394-Thr395)。这些氨基酸理论上可以与儿茶酚胺的β -羟基形成氢键，因此可以作为潜在的附着点。同时突变这三种氨基酸Ala-Phe-Ala会降低儿茶酚胺(-)对映体的亲和力12-20倍，略低于Ser90或Ser419突变的结果(表1)。然而，与Ser90或Ser419突变对(+)-对映体的亲和力没有影响相比， mutation of the three residues in transmembrane helix VI did significantly reduce the affinities of the (+)-enantiomers of the catecholamines by approximately 5- to 9-fold, indicating that mutations at these points of the receptor are not selective for the (-)-enantiomers, and are therefore not likely to be involved in the attachment of the beta-hydroxyl group of the catecholamines.

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药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
肾上腺素	α - 2a肾上腺素能受体	蛋白质	人类	是的	受体激动剂	细节
去甲肾上腺素	α - 2a肾上腺素能受体	蛋白质	人类	是的	受体激动剂	细节