与人类细胞色素P450 1A2相互作用的合成和天然化合物及其在药物开发中的意义。
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王波，周顺峰
与人类细胞色素P450 1A2相互作用的合成和天然化合物及其在药物开发中的意义。
中国医学杂志，2009;16(31):4066-218。
- PubMed ID
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19754423 (PubMed视图］
- 摘要
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人细胞色素P450 1A2 (CYP1A2)是肝脏中主要的CYPs之一(约13%)，代谢约20%的临床使用药物。beplayappCYP1A2是一个515残基蛋白，分子质量为58294 Dal。最近发表的CYP1A2与α -萘黄酮配合物的晶体结构显示出一个相当致密的活性位点，腔体体积相对较小，为375 a(3)，分别比CYP2A6 (260 a(3))和CYP2E1 (190 a(3))大44.2%和49.3%。基于位点定向突变和同源性建模研究，CYP1A2底物识别区的一系列残基(如Arg108、Thr124、Thr223、Glu225、Phe226、Lys250、Arg251、Lys253、Asn312、Asp313、Glu318、Thr319、Asp320、Thr321、Val322、Leu382、Thr385和Ile386)已被证明在配体-酶结合中发挥重要作用。典型的CYP1A2底物一般含有平面环，可适合酶狭窄平面的活性位点，如普萘洛尔、氯氮平、胍本茨、氟他胺、伊马替尼、沙利度胺、卡马西平、利多卡因、茶碱、他克林、替扎尼定、唑吡坦、利鲁唑、齐吕顿、来氟米特等。CYP1A2是生物激活许多致癌原的主要酶之一，包括多环芳香烃(如苯并[a]芘)、杂环芳香族胺/酰胺(如2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑[4,5- B]吡啶)、真菌毒素(如黄曲霉毒素B(1))和一些天然化合物，如马兜铃酸存在于一些中草药中。这种酶还代谢几种重要的内源性化合物，包括视黄醇、褪黑素、类固醇、尿卟啉原和花生四烯酸。像许多其他cyp一样，CYP1A2受到许多化合物的诱导和抑制。特别是，一些治疗药物，包括安托氟沙星，卡马西平，二羟丙嗪，呋喃基林，异烟肼，罗非昔布，氯吉碱，噻苯咪唑和zileuton是CYP1A2的机制抑制剂。药物对CYP1A2的可逆和不可逆抑制可能解释临床上某些药物-药物相互作用。 Similar to CYP1A1 and 1B1, CYP1A2 is primarily regulated by the aromatic hydrocarbon receptor (AhR), a ligand-activated transcription factor and a basic helix-loop-helix protein belonging to the Per-Arnt-Sim family of transcription factors. CYP1A2 is polymorphic and a number of genetic mutations in CYP1A2 have been reported. It has been suggested that approximately 35 to 75% of the interindividual variability in CYP1A2 activity is due to genetic factors. Some of the mutations of CYP1A2 have been found to alter the clearance of drugs that are extensively metabolized by CYP1A2. Collectively, CYP1A2 plays a major role in drug metabolism, procarcinogen activation and some drug-drug interactions; it is important to identify whether a new drug is a substrate, inducer or inhibitor in drug development. This candidate selection might eventually lead to a less prominent role of this enzyme in the future for drug metabolism and minimize the potential for significant polymorphic metabolism in humans and drug-drug interactions when used in combination with CYP1A2 inhibitors.
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- 药物酶
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