CYP2D6和CYP3A4的主要氧化代谢参与氢可酮由人类肝脏微粒体。
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哈钦森先生,Menelaou福斯特DJ,科勒JK,索莫吉氏AA
CYP2D6和CYP3A4的主要氧化代谢参与氢可酮由人类肝脏微粒体。
Br中国新药杂志。2004年3月,57 (3):287 - 97。
- PubMed ID
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14998425 (在PubMed]
- 文摘
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目的:确定Michaelis-Menten氢可酮代谢动力学的O -和N-demethylated产品,hydromorphone norhydrocodone,确定单个细胞色素p450酶参与,并预测氢可酮的体内肝固有间隙通过这些途径。方法:肝微粒体从六个CYP2D6广泛代谢CYP2D6 (EM)和一个可怜的代谢(PM)被用来确定hydromorphone动力学和norhydrocodone形成。化学和抗体抑制剂用于识别细胞色素p450亚型催化这些途径。进一步表达重组细胞色素p450酶被用来描述氢可酮的代谢。结果:Hydromorphone CYP2D6在肝微粒体形成EMs依赖于高亲和酶(公里= 26 microm)贡献95%,程度较轻一些低亲和酶(公里= 3.4毫米)。相比之下,只有低亲和酶(公里= 8.5毫米)形成这种代谢物在肝脏CYP2D6的点,显著降低hydromorphone形成与EMs的肝脏。Norhydrocodone是由一个单一的低亲和力酶(公里= 5.1毫米)在肝脏CYP2D6 EM和点。CYP2D6重组和CYP3A4形成只有hydromorphone,只有norhydrocodone,分别。Hydromorphone形成抑制了奎尼丁(CYP2D6活动的选择性抑制剂)和特定于CYP2D6的单克隆抗体。Troleandomycin,酮康唑(CYP3A4抑制剂)和特定单克隆抗体对CYP3A4抑制norhydrocodone形成。 Extrapolation of in vitro to in vivo data resulted in a predicted total hepatic clearance of 227 ml x h-1 x kg-1 and 124 ml x h-1 x kg-1 for CYP2D6 EM and PM, respectively. CONCLUSIONS: The O-demethylation of hydrocodone is predominantly catalyzed by CYP2D6 and to a lesser extent by an unknown low affinity cytochrome p450 enzyme. Norhydrocodone formation was attributed to CYP3A4. Comparison of recalculated published clearance data for hydrocodone, with those predicted in the present work, indicate that about 40% of the clearance of hydrocodone is via non-CYP pathways. Our data also suggest that the genetic polymorphisms of CYP2D6 may influence hydrocodone metabolism and its therapeutic efficacy.
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