人细胞色素P450 2D6参与对乙酰氨基酚的生物活化。

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董H，海宁RL，孙梅KE，雷提AE，尼尔森SD

人细胞色素P450 2D6参与对乙酰氨基酚的生物活化。

药物代谢处置。2000 Dec;28(12):1397-400。

PubMed ID

11095574 (PubMed视图

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摘要

对乙酰氨基酚(Acetaminophen, APAP)是一种广泛使用的镇痛解热剂，大剂量服用可引起人和实验动物急性肝坏死。人们普遍认为n -乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)是由APAP形成的毒性活性中间体，其形成是由细胞色素P450介导的。人类中几种形式的P450，包括2E1, 1A2, 2A6, 3A4，已被证明催化APAP氧化为NAPQI。我们现在提出的证据表明，人类细胞色素P450 2D6 (CYP2D6)也参与APAP的生物活化。研究了cdna表达的CYP2D6在APAP中形成NAPQI的过程。P450的K(m)值为1.76 mM, V(max)值为3.02 nmol/min/nmol，可见CYP2D6将APAP转化为NAPQI的效率约为CYP2E1的三分之一。使用奎尼丁(1微米)作为CYP2D6特异性抑制剂，研究CYP2D6对人类肝脏APAP (1 mM) NAPQI总形成的贡献，在10个肝脏中变化从4.5到22.4%，平均为12.6%。研究了CYP2D6对人肝微粒体中NAPQI形成的贡献与右美沙芬o -去甲基化检测的CYP2D6活性之间的相关性，发现相关性强(r(2) = 0.85)，且显著性(P <.0001)。我们的研究结果表明，CYP2D6是人类主要的P450亚型之一，也是药物遗传学上重要的亚型之一，可能对细胞毒性代谢物NAPQI的形成有显著的贡献，特别是在CYP2D6超快速和广泛的代谢物中，以及在血浆APAP浓度达到2 mM或更高的APAP毒性剂量下。

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