1-aminobenzotriazole合适的体外工具为非特异性的细胞色素P450钝化剂吗?

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林德CD, Renaud NA, Hutzler JM

1-aminobenzotriazole合适的体外工具为非特异性的细胞色素P450钝化剂吗?

药物金属底座Dispos。2009年1月,37(1):三分。doi: 10.1124 / dmd.108.024075。Epub 2008 10月20。

PubMed ID

18936109 (在PubMed

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文摘

1-Aminobenzotriazole (1-ABT)通常被认为是一个非选择性机理钝化剂的人类和非人类细胞色素P450酶(P450)。因此,1-ABT时经常使用进行体外反应表现型研究与新化学实体在药物发现破译P450 non-P450-mediated新陈代谢。实验与汇集人类肝脏微粒体(高)表明,一氧化碳绑定,虽然大大减少30分钟后与1-ABT预培养,还可测量的。因此,剩下的9个主要人类活动p450 (1 a2, 2 a6, 2 b6, 2 c8, 2 c9, 2 c19 2 d6 2 e1和3 a4)在高级别决定使用30分钟后建立了选择性探针底物预孵化与1-ABT(1毫米),积极控制时间抑制剂或竞争性抑制剂。而P450 2 a6和3 a4活动本质上是消除在30分钟1-ABT预处理,其他人类P450酶类的影响较小,预处理后剩下至少20%的活动。相比之下,大多数的已知P450选择性时间抑制剂比1-ABT更有效的钝化剂在低浓度。一个特别有趣的发现是,1-ABT非常无效的灭活P450 2 c9,预处理后剩下大约60%活动,这表明对于某些人类P450 1-ABT选择性要少得多。这组数据明显表明假设1-ABT是一种非选择性P450酶抑制剂在体外是有风险的,关于剩下的代谢活动和虚假的结论被non-P450介导1-ABT预处理之后。

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
安眠药	细胞色素P450 2 a6	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
安眠药	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	未知的	底物	细节