替诺福韦相关范可尼综合征的药物遗传学候选基因研究。

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Dahlin A, Wittwer M, de la Cruz M, Woo JM, Bam R, schren - guivel V, Flaherty J, Ray AS, Cihlar T, Gupta SK, Giacomini KM

替诺福韦相关范可尼综合征的药物遗传学候选基因研究。

Pharmacogenet Genomics. 2015 Feb;25(2):82-92。doi: 10.1097 / FPC.0000000000000110。

PubMed ID

25485598 (PubMed视图

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摘要

背景:泰诺福韦富马酸二吡proxil (TDF)是一种广泛使用的抗逆转录病毒药物，具有良好的疗效、安全性和耐受性。然而，肾不良事件，包括罕见的范可尼综合征(FS)，可能发生在一小部分治疗艾滋病毒感染的患者。目的:本研究的目的是确定可能与tdf相关FS (TDF-FS)相关的遗传变异。方法:对19例TDF-FS患者和36例匹配对照的DNA样本进行测序，并对8个候选基因进行遗传关联研究:atp结合盒(ABC)转运体ABCC2 (MRP2)和ABCC4 (MRP4)、溶质载体家族成员SLC22A6 (OAT1)和SLC22A8 (OAT3)、腺苷酸激酶2 (AK2)和4 (AK4)、氯化物转运体ics -5 CLCN5和Lowe综合征蛋白OCRL。单核苷酸多态性(SNP)预测改变替诺福韦运输的功能影响，然后在表达已识别的ABCC4变体的细胞中进行研究。结果:病例组表现出罕见等位基因比例较高的趋势。ABCC2(3个SNP)、ABCC4(1个SNP)和OCRL(2个SNP)中的6个SNP与TDF-FS病例状态相关;然而，在多次测试校正后，这种关联并不显著。存在于OCRL(4个SNPs)和ABCC2(2个SNPs)中的6个SNPs与病例中血清肌酐水平升高显著相关，并且在多次测试校正后，这种相关性仍然显著(P < 2 x 10)。ABCC2中的一个同义SNP (rs8187707, P = 2.10 x 10, beta = -73.3 ml/min/1.73 m(2))也与病例中肌酐估计肾小球滤过率下降显著相关。 However, these results were driven by rare SNPs present in a small number of severely affected cases. Finally, a previously uncharacterized, nonsynonymous SNP, rs11568694, that was predicted to alter MRP4 function had no significant effect on tenofovir cellular accumulation in vitro. CONCLUSION: Although no single predictive genetic marker for the development of TDF-FS was identified, the findings from our study suggest that rare variants in multiple genes involved in the renal handling of tenofovir, and/or renal cell homeostasis, may be associated with increased susceptibility to TDF-FS.

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药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
替诺福韦disoproxil	腺苷酸激酶4，线粒体	蛋白质	人类	未知的	底物	细节