在美国、泰国和南非的个体中发现激活替诺福韦的激酶的遗传变异:HPTN067。

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Figueroa DB, Tillotson J, Li M, piwowa - manning E, Hendrix CW, Holtz TH, Bokoch K, Bekker LG, van Griensven F, Mannheimer S, Hughes JP, Grant RM, Bumpus NN

在美国、泰国和南非的个体中发现激活替诺福韦的激酶的遗传变异:HPTN067。

PLoS One, 2018年4月11日;13(4):e0195764。doi: 10.1371 / journal.pone.0195764。eCollection 2018。

PubMed ID
29641561 (PubMed视图
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摘要

Tenofovir (TFV)是一种核苷酸逆转录酶抑制剂,需要两个磷酸化步骤才能形成HIV逆转录酶的竞争性抑制剂。腺苷酸激酶2 (AK2)先前已被证明可将替诺福韦磷酸化为替诺福韦-单磷酸,而肌酸激酶、肌肉(CKM)、丙酮酸激酶、肌肉(PKM)和丙酮酸激酶、肝脏和红细胞(PKLR)均已被发现可将替诺福韦-单磷酸磷酸化为具有药理活性的替诺福韦-二磷酸。在本研究中,从来自泰国曼谷的505名参与者的干燥血迹中分离出基因组DNA;南非开普敦;使用新一代测序技术检测了AK2、CKM、PKM和PKLR的变异。生物信息学工具SIFT和PolyPhen预测,505个人中有19人(3.7%的频率)携带至少一种激酶的变异,这将导致酶活性的降低或丧失。为了从功能上验证这些预测,我们在大肠杆菌中表达并纯化了AK2和AK2变体,随后研究了它们对替诺福韦的活性。有趣的是,我们发现纯化后的AK2除了能将替诺福韦磷酸化为替诺福韦-单磷酸外,还能将替诺福韦-单磷酸磷酸化为替诺福韦-二磷酸。此外,在我们的体外实验中,预测会导致酶功能丧失或降低的6种AK2变体中的4种对替诺福韦的活性降低了>/=30%。值得注意的是,AK2 K28R变体导致单磷酸替诺福韦和二磷酸替诺福韦的形成分别减少了72%和81%。 These data suggest that there are naturally occurring genetic variants that could potentially impact TFV activation.

beplay体育安全吗引用本文的药物库数据

药物
药物酶
药物 种类 生物 药理作用 行动
替诺福韦disoproxil 肌酸激酶(蛋白质组) 蛋白质组 人类
未知的
底物
诱导物
细节
替诺福韦disoproxil 核苷二磷酸激酶(蛋白质组) 蛋白质组 人类
未知的
底物
细节
药物反应
反应
细节