阿司匹林通过激活检查点激酶ATM诱导G1阻滞和凋亡来阻止结肠细胞的增殖。
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卢西安尼MG, campregh C, Gasche C
阿司匹林通过激活检查点激酶ATM诱导G1阻滞和凋亡来阻止结肠细胞的增殖。
癌变。2007 Oct;28(10):2207-17。doi: 10.1093 / carcin / bgm101。Epub 2007年5月17日。
- PubMed ID
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17510082 (PubMed视图］
- 摘要
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结直肠癌是最常见的胃肠恶性肿瘤。大多数预防结直肠癌的临床数据来自阿司匹林的使用。除了抑制环加氧酶外，阿司匹林还具有多种对抗结肠癌发生的分子作用。阿司匹林通过诱导结直肠细胞G1阻滞抑制细胞增殖。为了确定哪些细胞周期检查点通路参与了这种反应，我们用阿司匹林或抗增殖药物硫林酸硫处理野生型或p53和p21Waf1/Cip1缺陷型结直肠细胞系，然后检测增殖活性、细胞周期进展和凋亡、检查点成分的激活和磷酸化以及p21Waf1/Cip1和Bax的转录上调。阿司匹林和硫林酸在48小时内诱导G1停止。虽然所有细胞系对硫林酸的反应都类似，但阿司匹林诱导的G1停止依赖于p21Waf1/Cip1——因为缺乏周期蛋白依赖性激酶抑制剂的细胞未能表现出这种停止——以及依赖于共济失调-毛细血管扩张突变激酶(ATM)——因为抑制剂咖啡因取消了检查点。此外，阿司匹林主要诱导表达p53的细胞死亡。阿司匹林在8 h内以咖啡因依赖的方式诱导p53 Ser15残基位点磷酸化，并引起检查点激酶2的激活和caspase 7的裂解。我们的结果表明，阿司匹林通过atm依赖的方式激活p53和p21Waf1/Cip1来诱导G1阻滞和细胞凋亡。通过激活这些检查点通路，阿司匹林可能抑制结直肠细胞不受控制的增殖，增强它们对DNA损伤等应激的反应，并促进异常细胞进入凋亡。