人肝微粒体对乙酰氨基酚葡萄糖醛酸化的个体间变异:相关对乙酰氨基酚udp -葡萄糖醛酸转移酶异构体的鉴定。

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Court MH, Duan SX, von Moltke LL, Greenblatt DJ, Patten CJ, Miners JO, Mackenzie PI

人肝微粒体对乙酰氨基酚葡萄糖醛酸化的个体间变异:相关对乙酰氨基酚udp -葡萄糖醛酸转移酶异构体的鉴定。

中华药物学杂志2001,12;299(3):998-1006。

PubMed ID

11714888 (PubMed视图

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摘要

对乙酰氨基酚(APAP)葡萄糖醛酸化作用的个体间变异可能导致人类对APAP中毒易感性的差异。本研究的目的是鉴定在人肝微粒体(HLMs)中介导APAP-UGT活性的相关udp -葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)异构体。使用56个供体的HLMs和9个重组人ugt测定APAP-UGT活性和酶动力学。UGT1A1、UGT1A4、UGT1A9和UGT2B7介导的活性以及UGT1A6相对蛋白含量用20个肝脏进行定量。观察到肝脏微粒体APAP-UGT活性变化超过15倍，分布偏向低活性。虽然大多数UGTs可以葡萄糖醛酸化APAP, UGT1A1, UGT1A6和UGT1A9最活跃。UGT1A6是一种亲和力较高(K(m) = 2.2 mM)、容量较低的酶;UGT1A1在亲和力(K(m) = 9.4 mM)和容量上处于中间;UGT1A9是一种低亲和力(K(m) = 21 mM)、高容量的酶。K(m)值在高活性和中活性HLMs (6-10 mM)中与UGT1A1相似，在低活性HLMs (10-55 mM)中与UGT1A9相似。 APAP-UGT activities correlated best with propofol-UGT (r = 0.85; UGT1A9) and bilirubin-UGT (r = 0.66; UGT1A1) activities, but poorly with UGT1A6 protein (r = 0.30). A kinetic model was constructed from these data that identified UGT1A9 as the predominant APAP-UGT (>55% total activity) in HLMs over a clinically relevant APAP concentration range (50 microM-5 mM). UGT1A1 was also predicted to contribute substantially at toxic concentrations (>1 mM; >28% activity), whereas UGT1A6 was most active at relatively low concentrations (<50 microM; >29% activity).

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