多药耐药相关蛋白4 (MRP4/ABCC4)参与抗病毒药物阿德福韦和替诺福韦的肾脏消除。

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今冈T，库原H，安达充M，舒兹JD，竹内K，杉山Y

多药耐药相关蛋白4 (MRP4/ABCC4)参与抗病毒药物阿德福韦和替诺福韦的肾脏消除。

Mol Pharmacol, 2007 Feb;71(2):619-27。Epub 2006 11月16日。

PubMed ID

17110501 (PubMed视图

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摘要

无环核苷酸磷酸盐(阿德福韦、西多福韦和替诺福韦)主要通过尿液排出，肾功能衰竭是其剂量限制毒性，尤其是阿德福韦和西多福韦。在这项研究中，我们检测了多药耐药相关蛋白(MRP)4 (ABCC4)在肾脏腔内流出中的参与。仅在表达MRP4的膜囊泡中观察到atp依赖性的阿德福韦和替诺福韦摄取，而不是西多福韦。MRP4对阿德福韦和替诺福韦的atp依赖性摄取在1 mM时不饱和。表达MRP4的膜囊泡对阿德福韦的atp依赖性摄取是渗透敏感的。在表达人MRP2或乳腺癌耐药蛋白的膜囊泡中未观察到任何一种药物的atp依赖性摄取。这些核苷酸类似物通过持续静脉输注给小鼠，并测定血浆、尿液和组织浓度。在Mrp4基因敲除小鼠中，阿德福韦和替诺福韦的肾脏积累显著增加(分别为130 pmol/g, 66 pmol/g, 191 pmol/g);因此，肾管腔外排清除率估计分别为对照组的37%和46%。在野生型和Mrp4敲除小鼠之间，肾脏中阿德福韦单磷酸化和双磷酸化形式的比例没有差异。在小鼠中，西多福韦也通过小管分泌和肾小球滤过通过尿液排出。 There was no change in the kinetic parameters of cidofovir in Mrp4 knockout mice. Our results suggest that MRP4 is involved in the luminal efflux of both adefovir and tenofovir, but it makes only a limited contribution to the urinary excretion of cidofovir.

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