共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂阿卡拉布替尼在大鼠、狗和人体内的生物利用度、生物转化和排泄。
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Podoll T, Pearson PG, Evarts J, Ingallinera T, Bibikova E, Sun H, Gohdes M, Cardinal K, Sanghvi M, Slatter JG
共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂阿卡拉布替尼在大鼠、狗和人体内的生物利用度、生物转化和排泄。
药物代谢处置。2019 Feb;47(2):145-154。doi: 10.1124 / dmd.118.084459。Epub 2018 11月15日。
- PubMed ID
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30442651 (PubMed视图］
- 摘要
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Acalabrutinib是一种靶向的Bruton酪氨酸激酶(BTK)共价抑制剂，具有独特的2-丁酰胺战斗部，比其他市场上的丙烯酰胺共价抑制剂的反应活性相对较低。在健康受试者中进行的一项人体[(14)C]微示踪剂生物利用度研究显示，中等的静脉清除率(39.4 l/h)，绝对生物利用度为25.3% +/- 14.3% (n = 8)。口服100 mg [(14)C]微示踪剂阿卡拉布替尼后，吸收和消除迅速，在<1小时内达到最大浓度，消除半衰期值<2小时。相对于血浆，低浓度的放射性在血细胞部分和外周血单个核细胞亚部分(富集靶BTK)中持续时间更长。[(14)C]通过液相色谱-串联质谱检测，Acalabrutinib被代谢为三十多种代谢物，初级代谢通过cyp3a介导的吡咯烷环氧化，丁腈酰胺的硫醇偶联和酰胺水解。一种主要的活性循环吡咯烷环开环代谢物ACP-5862(4-[8-氨基-3-[4-(丁-2-乙基氨基)丁基]咪唑[1,5- A]吡嗪-1-基]- n-(2-吡啶基)苯甲酰胺)通过CYP3A氧化产生。来自2-丁酰胺战斗部的新型烯醇硫醚由谷胱甘肽和/或半胱氨酸迈克尔添加物产生，并水解为β -酮酰胺。放射总回收率为95.7% +/- 4.6% (n = 6)，尿中放射总回收率为12.0%，粪中放射总回收率为83.5%。大鼠和犬的排泄和代谢特征基本相似。Acalabrutinib的高选择性共价作用机制，加上快速吸收和消除，使每天两次给药后BTK靶点占用率高且持续。
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