小分子GS-5734对恒河猴埃博拉病毒的治疗效果
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沃伦TK、约旦R,罗可,雷,Mackman RL, Soloveva V, Siegel D,阶石,班尼斯特R,回族HC,拉尔森N, Strickley R,井J, Stuthman KS, Van Tongeren SA加尔萨问,唐纳利G, Shurtleff AC, Retterer CJ, Gharaibeh D, Zamani R,肯尼T,伊顿BP,格兰姆斯E,韦尔奇LS, Gomba L, Wilhelmsen CL,尼科尔斯DK,主犯我,纳格尔,Kugelman JR,帕拉西奥斯G, Doerffler E,内维尔,卡拉格E,克拉克,张L,卢W,罗斯B,王Q,春K,沃尔夫L, Babusis D,公园Y,流浪公里,Trancheva我,冯司法院,Barauskas O, Xu Y, Wong P, Braun MR, Flint M, McMullan LK, Chen SS, Fearns R, Swaminathan S, Mayers DL, Spiropoulou CF, Lee WA, Nichol ST, Cihlar T, Bavari S
小分子GS-5734对恒河猴埃博拉病毒的治疗效果
《自然》2016年3月17日;531(7594):381-5。doi: 10.1038 / nature17180。Epub 2016年3月2日
- PubMed ID
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26934220 (PubMed视图］
- 摘要
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最近在西非爆发的埃博拉病毒疫情在病例数和死亡人数、地理分布和受影响国家数量方面都是前所未有的，这突出表明需要安全、有效和易于获得的抗病毒药物来治疗和预防急性埃博拉病毒病(EVD)或后遗症。目前还没有抗病毒疗法获得监管机构的批准或证明临床疗效。在这里，我们报告了一种新的小分子GS-5734，一种腺苷类似物的单磷酸酯前药，对EBOV具有抗病毒活性。GS-5734在基于细胞的检测中显示出对EBOV和其他丝状病毒的多种变体的抗病毒活性。在GS-5734体外培养的多种人类细胞类型中有效形成具有药理活性的核苷三磷酸(NTP)，并且NTP在使用代理呼吸道合胞病毒RNA聚合酶的引物延伸实验中充当替代底物和RNA链终止物。静脉注射GS-5734给非人灵长类动物导致外周血单个核细胞的NTP水平持续(半衰期14小时)，并分布到病毒复制的避难所，包括睾丸、眼睛和大脑。在EVD恒河猴模型中，每天一次静脉注射10 mg kg(-1) GS-5734 12天，可显著抑制EBOV复制，并保护100%的EBOV感染动物免受致命疾病的影响，改善临床疾病体征和病理生理标志物，即使在病毒暴露3天后开始治疗，6只治疗动物中有2只检测到全身病毒RNA。这些结果表明，小分子抗病毒化合物首次在非人类灵长类动物中对EBOV产生了实质性的暴露后保护作用。GS-5734在体外对其他致病性RNA病毒(包括丝状病毒、沙粒病毒和冠状病毒)的广谱抗病毒活性表明其具有更广泛的医疗应用潜力。GS-5734适于大规模生产，目前正在进行药物安全性和药代动力学的临床研究。
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