冠状病毒对抗病毒药物瑞德西韦(GS-5734)的敏感性是由病毒聚合酶和校正外核糖核酸酶介导的。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
Agostini ML, Andres EL, Sims AC, Graham RL, Sheahan TP, Lu X, Smith EC, Case JB, Feng JY, Jordan R, Ray AS, Cihlar T, Siegel D, Mackman RL, Clarke MO, Baric RS, Denison MR
冠状病毒对抗病毒药物瑞德西韦(GS-5734)的敏感性是由病毒聚合酶和校正外核糖核酸酶介导的。
mBio。2018年3月6日;9(2)。pii: mBio.00221-18。doi: 10.1128 / mBio.00221-18。
- PubMed ID
-
29511076 (PubMed视图］
- 摘要
-
新出现的冠状病毒(CoVs)会导致人类严重疾病，但没有得到批准的治疗方法。新型冠状病毒nsp14外核糖核酸切酶(ExoN)由于其校对活性，使抗病毒核苷的开发变得复杂。我们最近报道了核苷类似物GS-5734(瑞德西韦)在体外和严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)小鼠模型中有效抑制人类和人源性冠状病毒。然而，关于GS-5734的研究没有报道与GS-5734相关的耐药性，我们也不了解GS-5734在野生型(WT)校对cov中的作用。在这里，我们发现GS-5734抑制小鼠肝炎病毒(MHV)的50%有效浓度(EC50)与SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)相似。在GS-5734父本核苷存在的情况下，WT MHV的传代在所有cov中保守的nsp12聚合酶中选择了两个突变，根据EC50测定，这些突变对GS-5734的抗性高达5.6倍。在没有GS-5734的情况下，耐药病毒无法在直接共感染传代中与WT竞争。在小鼠模型中，将MHV耐药突变引入SARS-CoV导致相同的体外耐药表型和减弱的SARS-CoV发病机制。最后，我们证明了缺少外显子校对的MHV突变体对GS-5734明显更敏感。这些结果表明，GS-5734即使在完整的外显子校正活性的情况下也能干扰nsp12聚合酶，并且可以通过增加GS-5734的无毒浓度来克服耐药性，进一步支持GS-5734作为一种广谱疗法来保护当代和新兴的冠状病毒。冠状病毒(CoVs)会导致严重的人类感染，但目前还没有批准的抗病毒药物来治疗这些感染。基于核苷的冠状病毒感染治疗药物的开发一直受到校对外核糖核酸酶的阻碍。 Here, we expand the known efficacy of the nucleotide prodrug remdesivir (GS-5734) to include a group beta-2a CoV. Further, GS-5734 potently inhibits CoVs with intact proofreading. Following selection with the GS-5734 parent nucleoside, 2 amino acid substitutions in the nsp12 polymerase at residues that are identical across CoVs provide low-level resistance to GS-5734. The resistance mutations decrease viral fitness of MHV in vitro and attenuate pathogenesis in a SARS-CoV animal model of infection. Together, these studies define the target of GS-5734 activity and demonstrate that resistance is difficult to select, only partial, and impairs fitness and virulence of MHV and SARS-CoV, supporting further development of GS-5734 as a potential effective pan-CoV antiviral.