埃博拉病毒的抑制机理由Remdesivir依赖RNA的RNA聚合酶。

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Tchesnokov EP,冯司法院,波特DP,为M

埃博拉病毒的抑制机理由Remdesivir依赖RNA的RNA聚合酶。

病毒。2019年4月4、11 (4)。pii: v11040326。doi: 10.3390 / v11040326。

PubMed ID
30987343 (在PubMed
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Remdesivir (gs - 5734)是一个1 ' -cyano-substituted腺苷核苷酸类似物药物前体对几个RNA病毒显示广谱抗病毒活性。这种化合物是目前临床开发治疗埃博拉病毒病(EVD)。虽然抗病毒效果已经证明在细胞培养和非人类的灵长类动物,埃博拉病毒的作用机制(EBOV)抑制remdesivir还有待充分阐明。EBOV依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp)复杂最近表达和纯化,使生化研究有关三磷酸(TP) remdesivir形式和其既定目标。在这项研究中,我们证实remdesivir-TP能够争夺公司与三磷酸腺苷(ATP)。酶动力学表明,EBOV RdRp和呼吸道合胞病毒(RSV) RdRp将ATP和remdesivir-TP相似的效率。ATP的选择性对remdesivir-TP ~ 4 EBOV RdRp和~ 3 RSV RdRp。相比之下,净化人类线粒体RNA聚合酶(h-mtRNAP)有效地歧视remdesivir-TP选择性~ 500倍的价值。为EBOV RdRp,结合抑制剂的位置我不影响随后的核苷酸结合事件在i + 1的位置。为RSV RdRp,我们测量在位置i + 1 ~ 3年来抑制尽管RNA合成并没有终止。 Chain termination was in both cases delayed and was seen predominantly at position i+5. This pattern is specific to remdesivir-TP and its 1'-cyano modification. Compounds with modifications at the 2'-position show different patterns of inhibition. While 2'-C-methyl-ATP is not incorporated, ara-ATP acts as a non-obligate chain terminator and prevents nucleotide incorporation at position i+1. Taken together, our biochemical data indicate that the major contribution to EBOV RNA synthesis inhibition by remdesivir can be ascribed to delayed chain termination. The long distance of five residues between the incorporated nucleotide analogue and its inhibitory effect warrant further investigation.

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药物
药物靶点
药物 目标 类 生物 药理作用 行动
Remdesivir L RNA-directed RNA聚合酶 蛋白质 扎伊尔ebolavirus(应变mayinga - 76)
未知的
抑制剂
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