构象选择主导人类细胞色素P450 17 a1绑定的类固醇。

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Guengerich FP, Wilkey CJ,玻璃SM,红色的乔丹

构象选择主导人类细胞色素P450 17 a1绑定的类固醇。

J生物化学杂志。2019年6月28日,294 (26):10028 - 10041。doi: 10.1074 / jbc.RA119.008860。2019年5月9日Epub。

PubMed ID

31072872 (在PubMed

]

文摘

细胞色素P450 (CYP P450)酶是主要的催化剂参与类固醇以及许多其他化合物的氧化。从某种角度上说他们的多功能性蛋白质的灵活性和复杂性的绑定机制。然而,这些蛋白质绑定是否他们的基板通过诱导契合或构象选择并不理解。P450 17 a1在类固醇生成有重要作用,催化两步氧化反应的孕激素和孕烯醇酮雄烯二酮和脱氢表雄酮,分别通过17阿尔法羟基(OH)中间体。我们检查了P450 17 a1与类固醇基质之间的相互作用通过分析进展曲线(紫外可见光谱),显示的绑定这些底物随底物浓度增加而降低,构象选择的一个特点。进一步,当17的浓度alpha-oh孕烯醇酮是保持不变,P450酶浓度增加,绑定率增加,相反也是构象的诊断模式的选择。动力学仿真建模也更符合构象的选择而不是一种诱导契合机制。细胞色素b 5部分提高P450 17 a1裂合酶活性通过改变P450 17 a1构象,但没有明显改变17的绑定alpha-oh孕烯醇酮或17 alpha-oh黄体酮,根据动力学明显Kd和绑定。阿比特龙P450 17 a1抑制剂也必将P450 17 a1多步的方式,和建模表明,选择性抑制两个P450 17 a1步骤的药物orteronel只有多构象模型可以合理化。总之,P450 17 a1结合其通过构象类固醇基质的选择。

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