三环烷基咪唑、嘧啶和二氮嘌呤二酮的合成及生物活性。
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Drabczynska A, Yuzlenko O, Kose M, Paskaleva M, Schiedel AC, Karolak-Wojciechowska J, Handzlik J, Karcz T, Kuder K, Muller CE, Kiec-Kononowicz K
三环烷基咪唑、嘧啶和二氮嘌呤二酮的合成及生物活性。
欧洲医学化学杂志，2011年9月;46(9):3590-607。doi: 10.1016 / j.ejmech.2011.05.023。Epub 2011年5月23日。
- PubMed ID
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21664729 (PubMed视图］
- 摘要
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介绍了n -环烷基取代咪唑-、嘧啶-和1,3-二氮吡咯[2,1-f]嘌呤二酮的合成及其理化性质。这些衍生物是由7-卤代基烷基-8-溴-1,3-二甲基黄嘌呤衍生物与氨基环烷烃环化而成。对所得化合物(1-33)对大鼠腺苷A(1)和A(2A)受体的亲和力进行了评价。另外还研究了所选化合物对人A(1)、A(2A)、A(2B)和A(3)受体亚型的亲和力。在腺苷A(1)和A(2A)受体上的放射配基结合实验结果表明，大多数化合物在微摩尔或亚微摩尔浓度下表现出腺苷A(2A)受体亲和力;对A(2A)的亲和性有利。本系列中A(2A)选择性最强的配体为化合物6 (K(i) 0.33 muM rat A(2A)， 0.31 muM human A(2A))， 8 (K(i) 0.98 muM rat A(2A)， 0.42 muM human A(2A))和15 (K(i) 0.24 muM rat A(2A)， 0.61 muM human A(2A))，其中后者具有较高的A(2A)选择性。在NaCl移位实验中，15被证明是A(2A)受体的拮抗剂。这一结果在最佳化合物6、8、15的cAMP积累研究中得到证实。得到了对A(2A) AR亲和度具有较好的预测能力(q(2) = 0.88)的3D-QSAR方程。 The compounds were evaluated in vivo as anticonvulsants in MES and ScMet tests and examined for neurotoxicity in mice (i.p.). Most of them showed anticonvulsant activity in chemically induced seizures; among them the diazepinopurinediones were the best (e.g. 31) showing protection in both tests on short time symptoms, without signs of neurotoxicity. Five compounds, 8, 17, 20, 29, and 31, exhibited anticonvulsant activity after peroral application in rats. Structure-activity relationships are discussed including the analysis of lipophilic and spatial properties. The new compounds, which contain a basic nitrogen atom and can therefore be protonated, may be good starting points for obtaining A(2A) antagonists with good water-solubility.