(1S)-1-(氨基甲基)-2-(芳基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和杂环缩合四氢吡啶衍生物:一类新型的非常有效的kappa阿片类镇痛药的成员。
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Vecchietti V, Clarke GD, Colle R, Giardina G, Petrone G, Sbacchi M
(1S)-1-(氨基甲基)-2-(芳基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和杂环缩合四氢吡啶衍生物:一类新型的非常有效的kappa阿片类镇痛药的成员。
中华医学化学杂志1998,34(8):2624-33。
- PubMed ID
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1652025 (PubMed视图］
- 摘要
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本文描述了一类新型kappa类阿片镇痛药1-(氨基甲基)-2-(芳基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和(氨基甲基)- n -(芳基乙酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩吡啶的合成及其构效关系。这些化合物，形式上是由苯或噻吩环在最近描述的化合物1的哌啶核上缩合而来，作为抗伤害剂的效力是原来的先导化合物的3到7倍，作用时间更长。通过x射线和1H NMR分析，这类化合物也发现了类似的N2-C1-C9-N10药效团扭转角约为60度。用x射线晶体学分析确定了活性(-)对映体手性中心的绝对构型(S)。不同程度的kappa受体选择性是这类新型抗感受剂的一个特征(根据基本部分的性质，mu/kappa比值从44到950)。合成孔径雷达(SAR)分析表明，在芳基乙酸基团的对位和/或元位上存在吸电子和亲脂性取代基，吡咯里迪诺或二甲氨基基团是优化生物活性的必要条件。先导化合物28、30和48是迄今为止发现的最有效的抗创痛剂(ED50约0.020微米/千克sc)和kappa配体(Ki(kappa)约0.20 nM)。