2-(3,4-二氯苯基)- n -甲基- n -[2-(1-吡咯烷基)-1-取代-乙基]-乙酰酰胺:构象分析在开发一系列新型强效阿片类kappa激动剂中的应用。

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Costello GF, James R, Shaw JS, Slater AM, Stutchbury NC

2-(3,4-二氯苯基)- n -甲基- n -[2-(1-吡咯烷基)-1-取代-乙基]-乙酰酰胺:构象分析在开发一系列新型强效阿片类kappa激动剂中的应用。

中华医学化学杂志1991,34(1):181-9。

PubMed ID

1846918 (PubMed视图

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摘要

本文介绍了一系列在乙基连接基团C1和/或C2甲基化的N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰酰胺(1)的合成及其作为阿片类kappa激动剂的生物学评价。对相应的地芳基类似物2的构象分析表明，只有那些能占据与已知的kappa激动剂N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺U-50488接近的最小能量的化合物才可能具有kappa激动剂性质。从手性氨基酸开始，在乙基连接部分的C1处引入其他烷基和芳基取代基，得到了与U-50488具有相同构象的化合物。其中最有效的是2-(3,4-二氯苯基)- n -甲基- n -[(1S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺(8)，在体外小鼠输精管模型中比U-50488活性高出146倍，在腹部收缩模型中表现出强有力的纳洛酮可逆镇痛作用(ED50 = 0.004 mg/kg sc)。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
吗啡	kappa型阿片受体	IC 50 (nM)	2390	N/A	N/A	细节