高选择性kappa-阿片类镇痛药。2.新型N-[(2-氨基环己基)芳基]乙酰胺衍生物的合成及构效关系。
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Halfpenny PR, Hill RG, Horwell DC, Hughes J, Hunter JC, Johnson S, Rees DC
高选择性kappa-阿片类镇痛药。2.新型N-[(2-氨基环己基)芳基]乙酰胺衍生物的合成及构效关系。
中华医学化学杂志1989 7月;32(7):1620-6。
- PubMed ID
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2567782 (PubMed视图］
- 摘要
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本文介绍了新型N-[(2-氨基环己基)芳基]乙酰胺衍生物的化学合成及其对阿片受体的亲和力和对阿片受体的选择性的构效关系的发展。通过对原型kappa选择性激动剂PD117302(反式n -甲基- n -[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺)的芳香族部分、酰胺连接、环己烷和吡咯烷环取代基的结构修饰，考察了该系列化合物的合成谱(1)。报道了23个新化合物与kappa和mu阿片受体的结合亲和力。结果表明，苯并[b]噻吩芳香族体系经C-4位连接可获得最佳的mu/kappa受体选择性，并从空间位和电子参数方面对其进行了讨论。酰胺键已被反向酰胺、酯、氨基亚甲基、硫酰胺和二酰胺取代。这些同分异构体中最好的是n -甲基酰胺。与未取代的化合物相比，PD117302的吡咯烷环在3位被一个羟亚甲基取代后，mu/kappa选择性增加，例如化合物14，反式(+/-)- n -甲基- n -[2-[3-(羟甲基)-1-吡咯烷基]环己基]-4-苯并[b]呋喃乙酰胺单盐酸盐，mu/kappa受体选择性为244。顺融合，4,5二甲醚取代环己烷类似物反式(+/-)- n -甲基- n -[4,5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-苯并[b]噻吩-4-乙酰胺单盐酸盐(32)在体外具有较高的kappa阿片受体亲和力(Ki = 16 nM)，并在大鼠静脉给药后对吗啡具有等效的镇痛活性。