高选择性kappa阿片类镇痛药。新型N-[(2-氨基环己基)芳基]乙酰胺和N-[(2-氨基环己基)芳基]乙酰胺衍生物的合成及构效关系。
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克拉克CR，半便士PR，希尔RG，霍维尔DC，休斯J，贾维斯TC，里斯DC，斯科菲尔德D
高选择性kappa阿片类镇痛药。新型N-[(2-氨基环己基)芳基]乙酰胺和N-[(2-氨基环己基)芳基]乙酰胺衍生物的合成及构效关系。
中华医学化学杂志1988年4月31(4):831-6。
- PubMed ID
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2832603 (PubMed视图］
- 摘要
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本文描述了一系列新型高选择性kappa阿片N-[(2-氨基环己基)芳基]乙酰胺和N-[(2-氨基环己基)芳氧基]乙酰胺衍生物的合成、mu和kappa阿片结合亲和力的构效关系(SAR)以及镇痛性能。有10个化合物，14,15,31 -37和39(表I和表II)，对mu结合具有明显的大于100:1的kappa选择性，对kappa阿片受体具有高亲和力(约为10(-8)- 10(-9)M)。化合物39，(S,S-trans)- n -甲基- n -[2-(1-吡咯烷基)环己基]-4-苯并[b]呋喃乙酰胺氢溴化物，具有最高的mu/kappa选择性，780:1 (kappa Ki = 4.2 nM)。这些化合物中的四种，14,15，以及它们的S,S-反式对映体，37和39，分别通过口服镇痛产生有效的镇痛作用，通过大鼠爪压力试验(RPP)测定(MPE50分别为24,26,8.3和12mg /kg)。R,R-反式异构体，38，在结合和RPP中不活跃。纳洛酮的镇痛作用被逆转，证实这些作用是阿片类药物的特征。当碱性氮原子位于吡咯烷环上，芳基为富含10-pi电子的芳香体系，如4-苯并[b]噻吩、4-苯并[b]呋喃或4-氯苯氧基时，产生最佳活性，整体亲油性在log P = 3.5-5.0范围内。