2-[(酰基氨基)乙基]-1,4-苯二氮平类受体激动剂的合成、生物学评价和受体对接模拟。

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安齐尼M，卡努洛L，布雷莱C，卡佩里A，加莱利A，维梅洛S，孟齐亚尼MC，德贝内代蒂PG，里佐M，科里纳S，阿佐利纳O，斯巴奇M，盖拉尔迪尼C，加莱奥蒂N

2-[(酰基氨基)乙基]-1,4-苯二氮平类受体激动剂的合成、生物学评价和受体对接模拟。

中华医学化学杂志2003 Aug 28;46(18):3853-64。

PubMed ID

12930147 (PubMed视图

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摘要

报道了一系列与替氟多姆(5)结构相关的2-取代5-苯基-1,4-苯二氮平类新衍生物的合成及生物学评价。化合物6的化学和药理研究一直在进行，目的是扩大SAR数据，并验证先前提出的这类化合物与kappa-阿片受体相互作用的模型。为了获得一种更直接的合成方法，对先前所述化合物6的合成进行了重新研究。为了研究立体化学与受体结合亲和力的关系，化合物6e和6k在结构上与替氟多姆有明显的相似性。由于(S)-和(R)-tifluadom的结果可以预期6e和6k的对映体具有不同的作用特异性，因此用手性固定相(CSP)液相色谱法拆分了它们的外消旋混合物，并用圆二色(CD)和(1)H NMR技术研究了对映体的绝对构型。此外，还合成了一些新的2-[(酰基氨基)乙基]-1,4-苯二氮卓类衍生物6a-d,f,g,j，而整个系列(6a-o)已经对其对人克隆的kappa-阿片受体的潜在亲和力进行了测试。结合研究中获得的最令人印象深刻的结果是，这一系列2-[2-(酰基氨基)乙基]-1,4-苯二氮卓衍生物与人类克隆的kappa-阿片受体亚型结合非常紧密。事实上，几乎这类配体中的所有配体都表现出亚纳摩尔的K(i)值，而最弱的化合物6o在任何情况下都表现出在纳摩尔范围内的亲和力。人类克隆kappa受体与天然豚鼠kappa受体的亲缘性比较表明，人类克隆kappa受体在识别替代模式方面不如天然豚鼠kappa受体有效。此外，所获得的结果还讨论了与人类kappa-阿片受体的同源模型的相互作用，该模型建立在最近解决的视紫红质晶体结构上。 Finally, the potential antinociceptive and antiamnesic properties of compounds 6e and 6i have been investigated by means of the hot-plate and passive avoidance test in mice, respectively.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
吗啡	kappa型阿片受体	Ki (nM)	151	N/A	N/A	细节
吗啡	kappa型阿片受体	Ki (nM)	64	N/A	N/A	细节
吗啡	mu型阿片受体	Ki (nM)	3.	N/A	N/A	细节