第九碳酸酐酶活性部位的设计模拟筛选抑制剂可能抗癌特性。
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曹Sippel KH geni C, N, W, Avvaru BS,塔尔塔利亚LJ, Govindasamy L, C涂,Agbandje-McKenna M,西尔弗曼DN,伐木工人CJ,麦肯纳R
第九碳酸酐酶活性部位的设计模拟筛选抑制剂可能抗癌特性。
生物化学。2009年2月17日,48(6):1322 - 31所示。doi: 10.1021 / bi802035f。
- PubMed ID
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19170619 (在PubMed]
- 文摘
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最近,一个令人信服的证据表明过度累积的碳酸酐酶同工酶第九第九(CA)在某些癌症导致细胞外基质酸化,从而促进肿瘤的生长和转移。这些观察了CA第九一个有吸引力的目标选择性治疗某些癌症的药物。目前还没有可用的x射线晶体结构的CA第九,和缺乏可用性阻碍了选择性CA第九抑制剂的合理设计。根据这些观察和结构对齐同源性的基础上,利用碳酸酐酶的晶体结构II (CA II)和第九CA的序列,双突变体的CA II Ala65取而代之的是爵士和Asn67取代Gln建造像第九CA的活性部位。这第九CA模仿活动使用(18)的换和结构使用特征x射线晶体学,独自一人,在复杂的有5个CA sulfonamide-based抑制剂(乙酰唑胺、benzolamide chlorzolamide、ethoxzolamide methazolamide),和CA II相比。这种结构性的信息已经被抑制的研究和评估体外细胞毒性检测和显示了相关的结构与活性关系。动力学和结构的研究CA二世和CA第九模拟揭示chlorzolamide第九CA的更强有力的抑制剂,诱导活性部位构象变化在绑定。此外,chlorzolamide似乎是前列腺癌细胞的细胞毒性。这项初步研究表明CA第九模仿可能会提供一个有用的模型设计更多isozyme-specific CA第九抑制剂,可能导致开发新的治疗某些癌症的治疗。