N-1和C-3取代吲哚席夫碱作为选择性COX-2抑制剂:合成和生物学评价。

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Kaur J, Bhardwaj A, Huang Z, Knaus EE

N-1和C-3取代吲哚席夫碱作为选择性COX-2抑制剂:合成和生物学评价。

生物组织医学化学杂志2012年3月15日;22(6):2154-9。doi: 10.1016 / j.bmcl.2012.01.130。Epub 2012年2月6日。

PubMed ID

22361134 (PubMed视图

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摘要

合成了一组含吲哚N-1 (R'=H, CH(2)Ph, COPh)取代基的N-1和C-3双取代吲哚席夫碱，并与C-3 -C=HN-C(6)H(4)-4-X (X=F, Me, CF(3)， Cl)取代基结合，并评价为环加氧酶(COX)同工酶抑制剂(COX-1/COX-2)。在这组席夫碱中，化合物15 (R(1)=CH(2)Ph, X=F)， 17 (R(1)=CH(2)Ph, X=CF(3))， 18 (R(1)=COPh, X=F)和20 (R(1)=COPh, X=CF(3))被确定为有效和选择性的COX-2抑制剂(COX-2 IC(50) s=0.32-0.84 muM范围;COX-2选择性指数(SI)=113 ~ >312范围)。1-苯甲酰-3-[(4-三氟甲基苯基limino)甲基]吲哚(20)是最有效的(COX-1 IC(50) >100 muM;COX-2 IC(50)=0.32 muM)和选择性(SI >312) COX-2抑制剂。此外，化合物20是一种选择性COX-2抑制剂，而参考药物吲哚美辛是一种有效的选择性COX-1抑制剂(COX-1 IC(50)=0.13 muM;COX-2 IC(50)=6.9 muM, COX-2 SI=0.02)。利用化合物20的分子模拟研究表明，与CN间隔基相连的苯基CF(3)取代基位于COX-2活性位点的次级口袋附近，CN氮原子与H90残基形成氢键(N…NH=2.85 A)，吲哚型N-1苯甲酰位于COX-2活性位点的疏水口袋附近W387。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
乙酰水杨酸	前列腺素G/H合成酶2	IC 50 (nM)	2400	N/A	N/A	细节
塞来昔布	前列腺素G/H合成酶2	IC 50 (nM)	70	N/A	N/A	细节
吲哚美辛	前列腺素G/H合成酶2	IC 50 (nM)	6900	N/A	N/A	细节