西替利嗪和左西替利嗪与人H(1)组胺受体的结合特征:Lys(191)和Thr(194)的贡献。
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吉拉德M, Van Der Perren C, Moguilevsky N, Massingham R, Chatelain P
西替利嗪和左西替利嗪与人H(1)组胺受体的结合特征:Lys(191)和Thr(194)的贡献。
Mol Pharmacol, 2002 Feb;61(2):391-9。
- PubMed ID
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11809864 (PubMed视图］
- 摘要
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与[(3)H]甲锥体的竞争实验表明，西替利嗪及其对映异构体左西替利嗪和(S)-西替利嗪与人H(1)组胺受体结合具有高亲和力和立体选择性(K(i)值分别为6、3和100 nM)。西替利嗪和左西替利嗪对H(1)受体的选择性比一组受体和通道高600倍。结合结果表明，西替利嗪及其对映异构体与组胺之间的相互作用具有竞争性行为，而在孤立器官中观察到西替利嗪和左西替利嗪的非竞争性特征。结合动力学为这一观察结果提供了合适的解释，因为左西替利嗪与H(1)受体解离的一半时间为142 min;(S)-西替利嗪仅为6 min，提示前者可作为伪不可逆拮抗剂用于功能研究。左西替利嗪的羧基功能可能是其解离时间较长的原因。事实上，羟基或甲酯类似物与H(1)受体的解离速度更快，分别为31分钟和7分钟。从Lys(191)突变到Ala(191)的结果进一步支持了左西替利嗪在与H(1)受体相互作用中的羧基功能的重要性。该突变使左西替利嗪的解离半衰期从142 min降低到13 min，其亲和力从3 nM降低到12 nM，而羟基和甲酯类似物的亲和性和解离动力学几乎没有受到影响。Thr(194)的突变通过选择性地增强二聚体的亲和力降低了结合的立体选择性。