雌激素受体调节剂:识别和构效关系的有力ERalpha-selective tetrahydroisoquinoline配体。

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Renaud J,比肖夫科幻,Buhl T, Floersheim P,弗尔涅B, Halleux C, Kallen J,凯勒H, Schlaeppi JM,鲜明的W

雌激素受体调节剂:识别和构效关系的有力ERalpha-selective tetrahydroisoquinoline配体。

J地中海化学。2003年7月3日,46 (14):2945 - 57。

PubMed ID

12825935 (在PubMed

]

文摘

作为项目的一部分,旨在发展的选择性雌激素受体调节剂(SERMs) tetrahydroisoquinoline导数27是由高通量筛查发现的。连续更换的p -取代基aminoethoxy 27的侧链和tetrahydroisoquinoline核心的1小时给我们提供类似19和20国集团。这些化合物在细胞报告基因分析显示的效能(之前化验)0.6和20 nM之间的不同并显示对手行为MCF-7人类乳房腺癌与IC(50)细胞株转动海里的范围。取代基的影响得tetrahydroisoquinoline类似物的活性和药代动力学性质是探索。这次调查的结果,两个强大的衍生品轴承p - N-aryl集团19和20 c,被发现候选人适合进一步的剖析。洞察中的相互作用,x射线晶体结构的1小时tetrahydroisoquinoline导数(R) -18年在复杂ERalpha-ligand绑定域(精神的小黑裙)(301)(-)(553)/ C - - > 2.28三突变体被解决。覆盖的x射线晶体结构与复杂的报道ERalpha-LBD(301)(-)(553) /羧甲基化C和雷洛昔芬(5)显示,两个化合物绑定到相同的间隙的受体和显示类似的绑定模式,差异是在“d形环的构象苯组。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
2-Phenyl-1 - [4 - (2-Piperidin-1-Yl-Ethoxy)苯基]1,2,3,4-Tetrahydro-Isoquinolin-6-Ol	雌激素受体α	集成电路50 (nM)	19	7.4	22	细节
2-Phenyl-1 - [4 - (2-Piperidin-1-Yl-Ethoxy)苯基]1,2,3,4-Tetrahydro-Isoquinolin-6-Ol	雌激素受体α	EC 50 (nM)	16.5	7.4	22	细节
雌二醇	雌激素受体α	集成电路50 (nM)	28	7.4	22	细节
雌二醇	雌激素受体β	集成电路50 (nM)	24	7.4	22	细节
雷洛昔芬	雌激素受体α	集成电路50 (nM)	22	7.4	22	细节
雷洛昔芬	雌激素受体α	EC 50 (nM)	2.4	7.4	22	细节
雷洛昔芬	雌激素受体β	集成电路50 (nM)	260年	7.4	22	细节
雷洛昔芬	雌激素受体β	EC 50 (nM)	341年	7.4	22	细节
它莫西芬	雌激素受体α	EC 50 (nM)	622年	7.4	22	细节
它莫西芬	雌激素受体β	EC 50 (nM)	> 1000	7.4	22	细节