选择性雌激素受体调节剂与侧链构象上限制。合成和构效关系的ERalpha-selective tetrahydroisoquinoline配体。

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Renaud J,比肖夫科幻,Buhl T, Floersheim P,弗尔涅B,盖斯M, Halleux C, Kallen J,凯勒H,鲸P

选择性雌激素受体调节剂与侧链构象上限制。合成和构效关系的ERalpha-selective tetrahydroisoquinoline配体。

J医学杂志。2005年1月27日,48 (2):364 - 79。

PubMed ID

15658851 (在PubMed

]

文摘

我们这里披露的发现雌激素受体α(ERalpha)选择性雌激素受体调节剂(tetrahydroisoquinoline SERMs)系列,结合新颖的侧链构象上限制的替代的典型SERMs aminoethoxy残渣。分子建模研究的x射线晶体结构结合使用ERalpha配体结合域(小黑裙)和雷洛昔芬(7)建议diazadecaline SERM侧链的一部分作为一个可行的模拟。在这些知识的基础上,piperidinylethoxy一半的铅化合物60 diazadecaline亚基所取代,提供小说tetrahydroisoquinoline 29。除了表现出亲和力ERalpha和雌激素反应元件和敌对的属性MCF-7化验类似母体化合物60,配体29显示减少兴奋剂行为MCF-7化验没有17 beta雌二醇。这些数据指向5月29日,有一个潜在的乳腺癌预防/治疗体内,一个特别有吸引力的特性在寻求安全的替代品,激素替代疗法。在药代动力学实验中进行的老鼠,29显示一个有趣的形象,与生物利用度为49%。我们也披露29的x射线晶体结构与ERalpha-LBD复杂,它揭示了29日的首选配置两个手性中心,与受体的相互作用的细节。最后,我们的结构活性关系研究表明,其他类似轴承约束侧链保持效力和拮抗剂活动和3-OH取代苯基d形环增加一组piperazinyl-containing的选择性配体支持ERalpha ERbeta。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
1 - [4 - (Octahydro-Pyrido [1, a] Pyrazin-2-Yl)苯基]2-phenyl-1, 2, 3, 4-Tetrahydro-Isoquinolin-6-Ol	雌激素受体α	集成电路50 (nM)	63年	7.4	22	细节
1 - [4 - (Octahydro-Pyrido [1, a] Pyrazin-2-Yl)苯基]2-phenyl-1, 2, 3, 4-Tetrahydro-Isoquinolin-6-Ol	雌激素受体α	EC 50 (nM)	23.2	7.4	22	细节
2-Phenyl-1 - [4 - (2-Piperidin-1-Yl-Ethoxy)苯基]1,2,3,4-Tetrahydro-Isoquinolin-6-Ol	雌激素受体α	集成电路50 (nM)	19	7.4	22	细节
2-Phenyl-1 - [4 - (2-Piperidin-1-Yl-Ethoxy)苯基]1,2,3,4-Tetrahydro-Isoquinolin-6-Ol	雌激素受体α	EC 50 (nM)	16.5	7.4	22	细节
雌二醇	雌激素受体α	集成电路50 (nM)	28	7.4	22	细节
雌二醇	雌激素受体β	集成电路50 (nM)	24	7.4	22	细节
雷洛昔芬	雌激素受体α	集成电路50 (nM)	22	7.4	22	细节
雷洛昔芬	雌激素受体α	EC 50 (nM)	2.4	7.4	22	细节
雷洛昔芬	雌激素受体β	集成电路50 (nM)	260年	7.4	22	细节
雷洛昔芬	雌激素受体β	EC 50 (nM)	341年	7.4	22	细节
它莫西芬	雌激素受体α	EC 50 (nM)	622年	7.4	22	细节
它莫西芬	雌激素受体β	EC 50 (nM)	> 1000	7.4	22	细节