识别GZD824作为口服生物利用率磷酸化抑制剂,目标和nonphosphorylated断点集群region-Abelson bcr - abl激酶和克服临床上获得mutation-induced抵抗伊马替尼。

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王张潘任X, X, Z, D,陆X, Y,温家宝D,长H,罗J,冯Y,壮族X,张F,刘J,愣F,朗X, Y呗,她M,你Z,潘J,丁K

识别GZD824作为口服生物利用率磷酸化抑制剂,目标和nonphosphorylated断点集群region-Abelson bcr - abl激酶和克服临床上获得mutation-induced抵抗伊马替尼。

J地中海化学。2013年2月14日,56 (3):879 - 94。doi: 10.1021 / jm301581y。Epub 2013年1月28日。

PubMed ID

23301703 (在PubMed

]

文摘

bcr - abl (T315I) mutation-induced伊马替尼耐药的临床管理仍然是一个重大挑战慢性粒细胞性白血病(CML)。在此,我们报告GZD824(10)作为新型口服生物利用率抑制剂对广泛的包括T315I bcr - abl突变体。它紧密地绑定到bcr - abl (WT)和bcr - abl (T315I)和K (d)的值0.32和0.71 nM,分别与摩尔和强烈抑制激酶功能集成电路(50)值。复合强有力地抑制扩散Bcr-Abl-positive人类CML细胞K562和Ku812 IC(50)值为0.2和0.13 nM,分别。它还显示良好的口腔生物利用度(48.7%),一个合理的半衰期(10.6小时),并承诺体内抗肿瘤功效。它诱导肿瘤回归鼠标异种移植肿瘤模型由bcr - abl (WT)或突变体和显著提高小鼠的生存轴承的同种异体移植物细胞白血病模型与Ba / F3窝藏bcr - abl (T315I)。GZD824代表一个有前途的领先候选人发展bcr - abl克服收购伊马替尼耐药抑制剂。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
达沙替尼	酪氨酸受体激酶ABL1	集成电路50 (nM)	0.26	N /一个	N /一个	细节
伊马替尼	酪氨酸受体激酶ABL1	集成电路50 (nM)	98年	N /一个	N /一个	细节
Nilotinib	酪氨酸受体激酶ABL1	集成电路50 (nM)	44	N /一个	N /一个	细节
Ponatinib	酪氨酸受体激酶ABL1	集成电路50 (nM)	0.33	N /一个	N /一个	细节