替换(pyridylmethoxy)作为强有力的和口服5-lipoxygenase抑制剂萘;合成,生物,和l - 739010的药物动力学。

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哈默尔P, Riendeau D, Brideau C,陈CC, Desmarais年代,Delorme D,杜布D, Ducharme Y, Ethier D,格林E, Falgueyret JP, Guay J,琼斯TR,邝E,麦考利夫M,麦克法兰CS, Piechuta H, Roumi M, Tagari P,年轻的RN,吉拉德Y

替换(pyridylmethoxy)作为强有力的和口服5-lipoxygenase抑制剂萘;合成,生物,和l - 739010的药物动力学。

J地中海化学。1997年8月29日,40 (18):2866 - 75。

PubMed ID

9288168 (在PubMed

]

文摘

Dioxabicyclooctanyl naphthalenenitriles已报告作为一个阶级的强大和nonredox 5-lipoxygenase (5-LO)抑制剂。这些bicyclo衍生品被证明是新陈代谢比tetrahydropyranyl同行更稳定但没有口服吸收。取代的苯基环naphthalenenitrile 1由吡啶环导致有效的口服吸收抑制剂3 g (l - 739010, 2-cyano-4 - (3-furyl) 7 - [[6 - [3 - (3-hydroxy-6, 8-dioxabicyclo [3.2.1] octanyl)] 2-pyridyl)甲氧基]萘)。化合物3 g能抑制5-HPETE生产由人类5-LO和LTB4生物合成人类中性粒细胞白细胞和全血(IC50S 20、1.6和42海里,分别)。3 g导数是口头活跃在大鼠胸膜炎模型(LTB4的抑制,ED50 = 0.3毫克/公斤)和麻醉狗模型(抑制体外全血LTB4和尿LTE4 ED50 = 0.45和0.23微克/公斤/分钟,分别静脉输液注入)。此外,3 g显示良好的机能活动在老鼠对ovalbumin-induced呼吸困难(60%抑制在0.5毫克/公斤,4 h预处理)和Ascaris-induced支气管收缩在有意识的羊(50%和> 85%抑制在早期和晚期阶段,分别为2.5微克/公斤/ min,输液注入),尤其是在有意识的抗原敏感的松鼠猴模型(RL抑制增长的53%和76% Cdyn的减少,在0.1毫克/公斤,po)。在老鼠和狗,3 g提供了优秀的药物动力学(估计半衰期分别为5和16 h)和生物利用度(26%和73%盐酸作为其盐的剂量服用后20 - 10毫克/公斤,分别以甲基纤维素悬浮液)。基于其整体生物形象,化合物3 g已经选定的临床前动物毒性研究。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
食品与	花生四烯酸5-lipoxygenase	集成电路50 (nM)	3700年	N /一个	N /一个	细节