2-乙酰氧基苯基烷基硫化物对环氧合酶-2 (COX-2)的共价修饰，是一类新的选择性COX-2灭活剂。

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Kalgutkar AS, Kozak KR, Crews BC, Hochgesang GP Jr, Marnett LJ

2-乙酰氧基苯基烷基硫化物对环氧合酶-2 (COX-2)的共价修饰，是一类新的选择性COX-2灭活剂。

中华医学化学杂志1998 11月19日;41(24):4800-18。

PubMed ID

9822550 (PubMed视图

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摘要

迄今为止所描述的所有选择性COX-2抑制剂都通过在底物结合位点紧密但非共价地结合来抑制该亚型。最近，我们首次报道了一种新型灭活剂2-乙酰氧基苯基庚-2-乙烯基硫化物对COX-2的选择性共价修饰(70)(科学1998,280,1268 -1270)。化合物70通过乙酰化阿司匹林乙酰化的相同丝氨酸残基，选择性地使COX-2失活。本文描述了对最初先导化合物2-乙酰氧基苯基甲基硫化物(36)的广泛的构效关系(SAR)研究，该先导化合物导致了70的发现。36中s -烷基链的延伸与更高的烷基同系物导致抑制效力显著增加。2-乙酰氧基苯基庚基硫化物(46)中的庚基链对COX-2抑制效力最优，在庚基链(化合物70)中引入三键导致效力和选择性进一步增加。炔基类似物比相应的烷基同系物更有效和选择性地抑制COX-2。硫化物比相应的亚砜或砜或其他含杂原子的化合物更有效和选择性地抑制COX-2。除抑制纯化的COX-2外，36、46和70还抑制小鼠巨噬细胞中的COX-2活性。类似物36对纯化的人COX-2表现出中等效力和选择性，是小鼠巨噬细胞中COX-2活性的有效抑制剂。 Tryptic digestion and peptide mapping of COX-2 reacted with [1-14C-acetyl]-36 indicated that selective COX-2 inhibition by 36 also resulted in the acetylation of Ser516. That COX-2 inhibition by aspirin resulted from the acetylation of Ser516 was confirmed by tryptic digestion and peptide mapping of COX-2 labeled with [1-14C-acetyl]salicyclic acid. The efficacy of the sulfides in inhibiting COX-2 activity in inflammatory cells, our recent results on the selectivity of 70 in attenuating growth of COX-2-expressing colon cancer cells, and its selectivity for inhibition of COX-2 over COX-1 in vivo indicate that this novel class of covalent modifiers may serve as potential therapeutic agents in inflammatory and proliferative disorders.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
乙酰水杨酸	前列腺素G/H合成酶2	IC 50 (nM)	62500	N/A	N/A	细节