合成和评价小说甾族的肟P450酶抑制剂17(17α-羟化酶/ C17-20-lyase)和5 alpha-reductase类型1和2。

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哈特曼RW,赫克托耳M,海达尔年代,Ehmer PB, Reichert W,何塞·J

合成和评价小说甾族的肟P450酶抑制剂17(17α-羟化酶/ C17-20-lyase)和5 alpha-reductase类型1和2。

J化学2000 11月2;43 (22):4266 - 77。

PubMed ID

11063622 (在PubMed

]

文摘

17α-羟化酶/ C17-20-lyase (CYP P450 17日17)和5 alpha-reductase是雄激素生物合成的关键酶和目标治疗前列腺癌和良性前列腺增生。在搜索这两个酶的抑制剂,23日孕烯醇酮——或者progesterone-based类固醇合成轴承肟组织直接连接或者通过垫片甾族的d形环。检测抑制人类和老鼠P450 17日一些孕烯醇酮(9、11、14)和一系列的孕酮化合物(17日)被证明是高度活跃的人工酶的抑制剂。最活跃的化合物是Z-21-hydroxyiminopregna-5, 17 (20) -dien-3 beta-ol(9)显示K (i)值44和3.4 nM的人类和老鼠的酶,分别和II型紫外差光谱表明之间的配位键肟组和血红素铁。显示与孕烯醇酮不抑制5 alpha-reductase同功酶1和2,胚层胚胎16日,17日,20日,21日和23显示显著的抑制作用,特别是对2型酶。化合物17日和20日被确定为有效的双重抑制剂P450 17和5 alpha-reductase。进行选择性检测,最有效的P450 17抑制剂9日10日和14显示没有或只有边际抑制P450 arom P450鳞状细胞癌,P450氨甲环酸(2)组。所选化合物检测目标酶的抑制细胞化验使用。化合物9 - 11强烈抑制P450 17与NADPH-P450 coexpressed还原酶在大肠杆菌细胞中,20日和16日和23个显著抑制5 alpha-reductase HEK 293个细胞表达。检测体内活动,9(0.019更易/公斤)降低血浆睾酮浓度在2和6 h后大鼠57%和44%。

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
非那雄胺	3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase 1	集成电路50 (nM)	540年	N /一个	N /一个	细节
非那雄胺	3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase 1	集成电路50 (nM)	40	N /一个	N /一个	细节
非那雄胺	3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase 2	集成电路50 (nM)	3	N /一个	N /一个	细节
非那雄胺	3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase 2	集成电路50 (nM)	60	N /一个	N /一个	细节