人细胞色素P450 2C9的底物、诱导剂、抑制剂、构效关系及其在药物开发中的意义
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周顺丰，周志伟，杨丽萍，蔡建平
人细胞色素P450 2C9的底物、诱导剂、抑制剂、构效关系及其在药物开发中的意义
中国医学杂志，2009;16(27):3480-675。Epub 2009 9月1日。
- PubMed ID
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19515014 (PubMed视图］
- 摘要
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细胞色素P450 2C9 (CYP2C9)是人类肝脏中最丰富的CYP酶之一。CYP2C9代谢100多种治疗药物，包括甲苯丁胺、格列本脲、双氯芬酸、塞来昔布、托拉塞胺、苯妥英氯沙坦、s -华法林)。一些天然和草药化合物也被CYP2C9代谢，可能导致有毒代谢物的形成。CYP2C9还在几种内源性化合物的代谢中发挥作用，如类固醇、褪黑素、类维生素a和花生四烯酸。许多CYP2C9底物是弱酸，但CYP2C9也有代谢中性、高亲脂性化合物的能力。已经报道了许多CYP2C9的配体和同源模型，这为配体与CYP2C9活性位点的结合提供了见解。位点定向突变研究的数据显示，许多残基(如Arg97、Phe110、Val113、Phe114、Arg144、Ser286、Asn289、Asp293和Phe476)在配体结合和底物特异性测定中发挥重要作用。CYP2C9晶体结构的解析证实了这些残基在底物识别和配体定位中的重要性。CYP2C9被氨苯砜及其类似物和r -兰索拉唑以立体特异性和底物依赖的方式激活，可能是通过与活性位点结合并诱导正向协同作用。CYP2C9受利福平、苯巴比妥、地塞米松诱导，提示孕烷X受体、构成型雄甾受体、糖皮质激素受体参与了CYP2C9的调控。 A number of compounds have been found to inhibit CYP2C9 and this may provide an explanation for some clinically important drug interactions. Tienilic acid, suprofen and silybin are mechanism-based inhibitors of CYP2C9. Given the critical role of CYP2C9 in drug metabolism and the presence of polymorphisms, it is important to identify drug candidates as potential substrates, inducer or inhibitors of CYP2C9 in drug development and drug discovery scientists should develop drugs with minimal interactions with this enzyme. Further studies are warranted to explore the molecular determinants for ligand-CYP2C9 binding and the structure-activity relationships.
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