人胎儿肝脏对乙酰氨基酚硫酸化的个体间变异:药物诱导出生缺陷药物遗传学研究的意义。

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Adjei AA, Gaedigk A, Simon SD, Weinshilboum RM, Leeder JS

人胎儿肝脏对乙酰氨基酚硫酸化的个体间变异:药物诱导出生缺陷药物遗传学研究的意义。

出生缺陷的临床研究。2008年3月;82(3):155-65。doi: 10.1002 / bdra.20535。

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18232020 (PubMed视图

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摘要

背景:妊娠早期使用对乙酰氨基酚(APAP)与胃裂的风险相关，胃裂是一种罕见但严重的腹壁先天性缺陷。本研究的目的是在一组人类胎儿肝脏中表征APAP硫酸化的可变性，并确定负责催化该活性的SULT亚型。方法:在一组人胎儿(n = 73)和出生后(n = 18)肝细胞液制剂中测定APAP硫酸酸化，并与使用原型底物和特异性抗体测定的各种SULT亚型的催化活性相关。结果:在检测的10种异源表达SULT异构体中，SULT1A1、SULT1A3/4、SULT1E1和SULT1A1均催化APAP硫酸盐的形成，K(m)值分别为2.4、1.5、1.9和3.7 mM。这四种亚型的催化活性在人胎肝中以不同水平表达，APAP硫酸酸化与四种原型活性均呈正相关。一些回归和聚类方法显示，SULT1A3/4是产前APAP硫酸盐化的主要决定因素，但SULT1A1或SULT1E1也是样本子集的主要贡献者。结论:本研究的结果导致了一个假设，即SULT1A3/4的遗传变异是妊娠早期暴露于APAP的母亲的后代发生胃裂的危险因素。为验证这一假设而进行的遗传关联研究的解释将因个别受试者中其他SULTs对APAP-sulfate形成的不同贡献而复杂化。

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