Lepirudin

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总结

Lepirudin是一种基于蛋白质的直接凝血酶抑制剂，用于肝素诱导的血小板减少症患者的抗凝剂。

通用名称

Lepirudin

beplay体育安全吗药物库登录号

DB00001

背景

Lepirudin是一种重组水蛭素，由65个氨基酸组成，作为一种高度特异性和直接的凝血酶抑制剂。^7，9天然水蛭素是一种内源性抗凝血剂水蛭medicinalis水蛭。⁷Lepirudin在酵母细胞中产生，与天然水蛭素相同，除了63位酪氨酸残基上没有硫酸盐，以及1位(n端)的异亮氨酸被亮氨酸取代。⁴

Lepirudin用于肝素诱导的血小板减少症(HIT)患者的抗凝血，这是一种与血栓栓塞并发症高风险相关的免疫反应。^3.，7HIT是由免疫球蛋白G (IgG)抗体的表达引起的，这种抗体与肝素和血小板因子4形成的复合物结合。这会激活内皮细胞和血小板，并促进血栓的形成。⁴拜耳于2012年5月31日停止生产lepirudin (Refludan)。¹⁰

类型

生物技术

组

批准,撤销

生物分类

蛋白质疗法
其他基于蛋白质的疗法

蛋白质结构

蛋白质化学式

C₂₈₇H₄₄₀N₈₀O₁₁₁年代₆

平均体重

6979.0哒

序列

>DB00001序列LTYTDCTESGQNLCLCEGSNVCGQGNKCILGSDGEKNQCVTGEGTPKPQSHNDGDFEEIP EEYLQ

引用:

1. FDA临床药理学和生物药剂学评论:静脉注射用反流丹冻干粉[链接］

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同义词

• 63 - desulfohirudin [Leu1, Thr2]
• Desulfatohirudin
• 水蛭素变种1
• Lepirudin
• Lepirudin重组
• R-hirudin

药理学

指示

Lepirudin适用于成年急性冠脉综合征(ACS)患者的抗凝治疗，如不稳定型心绞痛和无ST段抬高的急性心肌梗死。在ACS患者中，lepirudin用于阿斯匹林．⁷为了预防进一步的血栓栓塞并发症，利匹鲁定也用于肝素诱导的血小板减少症(HIT)和相关血栓栓塞疾病的抗凝。⁷

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相关的治疗

• 抗凝

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

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药效学

Lepirudin是一种重组水蛭素，作为一种高度特异性的凝血酶抑制剂。其活性由抗凝血酶单位(ATUs)测定，对应于中和世界卫生组织α-凝血酶(89/588)标准单位所需的利普芦丁量。利匹鹿定的活性为16000 ATU/mg。^7，9单分子的lepirudin结合到一个分子的凝血酶，阻止其凝血活性。该药以剂量依赖的方式增加活化部分凝血活酶时间(aPTT)和PT (INR)值，其作用模式与抗凝血酶III无关。^7，9血小板因子4不抑制勒匹鲁丁。^7，9

通过测定aPTT的增加来评价瑞匹鹿定的药效学效果。最高试验剂量(0.5 mg/kg，静脉注射)未观察到饱和效应。⁷凝血酶时间被认为是一种不适合的常规测试，因为即使在低剂量下也能检测到高值(200秒)。⁷由于可能危及生命的出血高风险，不建议同时使用溶栓治疗和利匹鲁定。对于有出血风险的患者，医生应权衡服用利匹鲁定的风险和益处。体重在50公斤以下的患者出血的风险也特别高，需要更低的剂量。肾损害患者发生出血性不良事件的风险较高。⁷

作用机制

利匹鲁定是一种直接凝血酶抑制剂，用于肝素禁忌患者的抗凝剂。^7，3.凝血酶是一种参与凝血级联的丝氨酸蛋白酶，由凝血酶原裂解形成。活性凝血酶裂解纤维蛋白原，产生聚合形成纤维蛋白凝块的纤维蛋白单体。⁵

利匹鲁定与凝血酶的催化和底物结合位点结合，形成稳定的、不可逆的非共价复合物。⁴这阻断了凝血酶的蛋白酶活性，抑制了凝血过程。每一个lepirudin分子与一个凝血酶分子结合，⁷不像肝素钠，它能够抑制凝血酶在其凝块结合或自由状态。⁴

目标	行动	生物
一个凝血酶原	抑制剂	人类

吸收

9名健康志愿者(男性和女性)单次静脉注射利匹鲁丁0.4 mg/kg，导致C_马克斯2924 ng/mL, a t_马克斯0.17 h和AUC_{0 -∞}2500 ng•h/mL。⁷健康男性志愿者单次静脉输注0.1、0.15和0.2 mg/kg利匹鲁丁6小时以上时，利匹鲁丁有相应的C_马克斯分别为111、203和2446 ng/mL，对应的AUC为612、1184和1446 ng•h/mL。⁸注射后生物利用度为100%。此外，据报道，皮下给药(sc)后，利匹鲁定的生物利用度几乎为100%。⁴

配送量

稳定状态下利匹芦丁在健康青年(n=18 -60岁)中分布容积为12.2 L，在健康老年(n=10, 65-80岁)中分布容积为18.7 L，在肾损害患者(n=16，肌酐清除率< 80 mL/min)中分布容积为18.0 L，在肝素性血小板减少患者(n=73)中分布容积为32.1 L。⁷利匹鹿定的分布主要局限于细胞外液。⁷

蛋白结合

在人血浆中，lepirudin的蛋白结合约为3%。⁷

新陈代谢

作为一种多肽，lep芦丁有望通过肾外蛋白酶对氨基酸的连续裂解代谢，肾外蛋白酶具有羧肽酶和二肽酶样活性。^7，8lepirudin氨基酸(氨基酸1至65)的c端裂解产生四种具有抗血栓活性的代谢物:M1(氨基酸1至64)，M2(氨基酸1至63)，M3(氨基酸1至62)和M4(氨基酸1至61)。⁸

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Lepirudin
  • M1 (1 - 64)
    • 平方米(1 - 63)
      • M3 (1 - 62)
        • M4 (1 - 61)

淘汰路线

利匹鲁丁主要通过尿液排出(48.3%)。beplayapp约35%的勒匹鲁丁原形排出体外，代谢物的比例较小(M1的2.5%，M2的5.4%，M3的3.9%和M4的1.6%)。⁸

半衰期

利匹鲁丁的初始半衰期约为10分钟，在年轻健康的志愿者中，其终末半衰期为1.3小时。⁷利匹鲁丁具有一级消除动力学;血药浓度随着利匹鲁定静脉剂量的增加成比例增加。在明显肾功能不全(肌酐清除率< 15 mL/min)的患者中检测到长达2天的消除半衰期值。⁷

间隙

利匹鲁定的清除率与肾小球滤过率成正比。健康年轻受试者(n= 18,18 -60岁)的lepirudin清除率平均为164 mL/min，女性比男性低25%。在健康老年受试者(n=10, 65-80岁)中，清除率为139 mL/min，比年轻患者低约20%。beplayapp⁷这可能是由于老年患者的肌酐清除率较低。在肾功能受损的受试者(n=16，肌酐清除率< 80 mL/min)中，清除率为61 mL/min，在肝素诱导的血小板减少症患者(n=73)中，清除率为114 mL/min。⁷

的不利影响

改进决策支持和研究结果

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

在小鼠(0.1- 1000mg /kg)、大鼠(1- 1000mg /kg)和猴子(1- 100mg /kg)中评估了静脉注射利匹鲁定的急性毒性，在所调查的剂量下没有检测到毒性。⁷在小鼠(1-1250 mg/kg)和大鼠(1-500 mg/kg)皮下给药的急性毒性也进行了评估，未检测到毒性。⁷1只大鼠(100 mg/kg)皮下给药后死于快速失血。局部注射反应，如出血，血肿和/或结节被检测小鼠和大鼠皮下注射剂量分别等于或高于500mg /kg和10mg /kg的莱克鲁丁。⁷

慢性毒性评估大鼠和猴子给予lepirudin长达3个月。大多数观察到的作用是由于利匹鲁定的抗血栓作用。3个月后，大鼠脾脏出现含铁血黄素沉积，淋巴结出现中度鼻窦组织细胞增多。在猴子中，可以检测到内外出血和血肿。⁷据报道，利必杜嘌呤没有致突变性。⁷

肾损害患者可能出现相对过量，因此，在已知或怀疑肾功能不全的情况下，必须减少丸剂剂量和输注速率。⁷过高的活化部分凝血活蛋白时间(aPTT)值提示用药过量和出血风险。利匹鲁丁尚无解药。在发生危及生命的出血时，如果怀疑血浆中莱普鲁丁水平过高:1)立即停止给药，2)确定aPTT和凝血参数，3)测定血红蛋白，准备输血，4)遵循休克患者的治疗指南。⁷根据单例报告和动物数据，血液过滤或血液透析在过量的情况下可能有用。⁷

通路

通路	类别
利匹鲁丁作用途径	药物作用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abciximab	当阿昔单抗联合利匹鲁定时，出血的风险或严重程度可增加。
Aceclofenac	当乙酰氯芬酸联合利匹鲁定时，出血和出血的风险或严重程度可增加。
Acemetacin	利匹鲁定联合阿西美辛可增加出血和出血的风险或严重程度。
苊香豆醇	当Acenocoumarol与Lepirudin联合使用时，出血的风险或严重程度可能会增加。
乙酰水杨酸	乙酰水杨酸可增加利匹鲁定的抗凝血活性。
Albutrepenonacog阿尔法	Albutrepenonacog alfa与Lepirudin合用可降低疗效。
Alclofenac	阿氯芬酸联合利吡鲁定可增加出血和出血的风险或严重程度。
Aldesleukin	当利匹鲁定与Aldesleukin合用时，出血的风险或严重程度可增加。
阿仑单抗	当Lepirudin联合Alemtuzumab时，出血的风险或严重程度可能会增加。
溶栓	阿替普酶联合利匹鲁定可增加出血的风险或严重程度。

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Refludan	注射，溶液，浓缩	20毫克	静脉注射	Celgene欧洲有限公司	2016-09-08	2012-07-27
Refludan	粉末，用于溶液	50毫克/瓶	静脉注射	拜耳	2000-01-31	2013-07-26
Refludan	注射，溶液，浓缩	50毫克	静脉注射	Celgene欧洲有限公司	2016-09-08	2012-07-27
Refludan	粉	50毫克/ 1毫升	静脉注射	拜耳	1998-03-06	2013-06-30
Refludan	注射，溶液，浓缩	20毫克	静脉注射	Celgene欧洲有限公司	2016-09-08	2012-07-27
Refludan	注射，溶液，浓缩	50毫克	静脉注射	Celgene欧洲有限公司	2016-09-08	2012-07-27

类别

ATC代码

B01AE02 -利匹鲁丁

• B01AE -直接凝血酶抑制剂
• B01a -抗血栓药物
• B01 -抗血栓药物
• B -血液和造血器官

药物类别

• 氨基酸，多肽和蛋白质
• 抗凝血剂
• 抗凝血酶蛋白
• 抗凝血酶
• 血液和造血器官
• 心血管药物
• 酶抑制剂
• 纤维蛋白调节剂
• 血液制剂
• 肽
• 蛋白酶抑制剂
• 蛋白质
• 丝氨酸蛋白酶抑制剂
• Serpins
• 凝血酶抑制剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

不可用

王国

有机化合物

超类

有机酸

类

羧酸及其衍生物

子课

氨基酸，多肽和类似物

直接父

肽

选择父母

不可用

基

不可用

分子框架

不可用

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

Y43GF64R34

化学文摘号

138068-37-8

参考文献

合成参考

酵母秘书表达重组水蛭素(中国专利号;CN1371994A, 2001)。中国国家知识产权局。https://patents.google.com/patent/CN1371994A/en

一般引用

1. Smythe MA, Stephens JL, Koerber JM, Mattson JC: lepirudin和阿加曲班结果的比较。临床应用血栓止血剂。2005 10月;11(4):371-4。［文章］
2. Tardy B, Lecompte T, Boelhen F, Tardy- poncet B, Elalamy I, Morange P, Gruel Y, Wolf M, Francois D, Racadot E, Camarasa P, Blouch MT, Nguyen F, Doubine S, Dutrillaux F, Alhenc-Gelas M, Martin-Toutain I, Bauters A, Ffrench P, de Maistre E, Grunebaum L, Mouton C, Huisse MG, Gouault-Heilmann M, Lucke V:一项观察性研究中181例肝素诱导血小板减少患者血栓形成和大出血的预测因素。《血液》，2006年9月1日;108(5):1492-6。Epub 2006 5月11日。［文章］
3. Lubenow N, Eichler P, Lietz T, Greinacher A: Lepirudin治疗肝素诱导的血小板减少症——第三项前瞻性研究(HAT-3)的结果以及HAT-1, HAT-2和HAT-3的联合分析。中华血栓血液学杂志2005年11月3日(11):2428-36。［文章］
4. 利匹鲁定在肝素诱导的血小板减少症患者的管理。生物制剂，2008年9月2日(3):481-90。doi: 10.2147 / btt.s3415。［文章］
5. Chapin JC, Hajjar KA:纤溶与凝血的控制。《血液》2015年1月29日(1):17-24。doi: 10.1016 / j.blre.2014.09.003。Epub 2014 9月16日。［文章］
6. 谷歌书籍链接］
7. 加拿大卫生部批准药品:静脉注射用反流定冻干粉[链接］
8. FDA临床药理学和生物药剂学评论:静脉注射用反流丹冻干粉[链接］
9. 产品特性概述:静脉注射或输注用反流丹(利匹鲁丁)粉[链接］
10. 拜耳医疗保健:停止使用反流丹[注射用利匹鲁丁(rDNA)] [链接］

外部链接

UniProt

P01050

KEGG药物

D06880

PubChem物质

46507011

RxNav

237057

ChEMBL

CHEMBL1201666

治疗靶点数据库

DAP000541

网页

PA450195

RxList

RxList药物页面

Drugs.com

Drugs.com药物页面

维基百科

Lepirudin

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	终止	治疗	肝素性血小板减少症(HIT)	1
4	未知的状态	治疗	r -水蛭素(血栓)治疗血肿的疗效	1
4	撤销	治疗	肝素性血小板减少症(HIT)	1
2	完成	治疗	血栓形成	1
1、2	终止	治疗	肺癌	1
不可用	完成	不可用	急性肝素性血小板减少症II型	1

药物经济学

制造商

• 拜耳医疗保健制药有限公司

外包商

• 拜耳医药保健有限公司的
• Berlex实验室

剂型

形式	路线	强度
注射剂、粉剂、悬浮剂	静脉注射	50毫克
注射，溶液，浓缩	静脉注射	20毫克
注射，溶液，浓缩	静脉注射	50毫克
粉	静脉注射
粉	静脉注射	50毫克/ 1毫升
粉末，用于溶液	静脉注射	50毫克/瓶

价格

单元描述	成本	单位
返流丹50mg瓶	273.19美元	瓶

beplay体育安全吗药物银行不出售也不购买毒品。价格信息仅供参考。

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US5180668	没有	1993-01-19	2010-01-19

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	65°C	奥托，A. & Seckler, R. Eur。J.生物化学。202:67-73 (1991)
水溶度	可溶性	加拿大卫生部药品标签
等电点	3．7	加拿大卫生部药品标签

药物创建于2005年6月13日13:24 /更新于2022年4月30日04:55