识别

总结

A型肉毒毒素是一种净化的肉毒杆菌毒素a型用来阻止乙酰胆碱释放治疗慢性流涎,肌肉痉挛状态,肌张力障碍,以及在化妆品的应用程序。

品牌名称
肉毒杆菌、肉毒杆菌化妆品、Daxxify、Dysport Jeuveau Xeomin
通用名称
A型肉毒毒素
beplay体育安全吗DrugBank加入数量
DB00083
背景

2002年,肉毒杆菌毒素,也称为onabotulinumtoxinA或肉毒杆菌,是第一个A型肉毒毒素是引入市场化妆品使用。8与各种应用程序和有利的安全性,肉毒杆菌毒素注射是一种微创治疗,并承诺化妆品缺陷,肌肉痉挛和其他条件。7,20.一个流行使用肉毒杆菌素是治疗面部皱纹和线路,然而,有许多用途肉毒杆菌毒素治疗肌张力障碍,尿失禁,偏头痛,睑痉挛和多汗。15,19

类型
生物技术
批准,临床实验
生物分类
基于蛋白质疗法
其他基于蛋白质疗法
蛋白质结构
蛋白质的化学公式
C6760年H10447年N1743年O2010年年代32
蛋白质平均体重
900000.0哒
序列
>肉毒杆菌毒素类型序列MPFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNVGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLN PPPEAKQVPVSYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGG STIDTELKVIDTNCINVIQPDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECKSFGHEVLNLTRNGY GSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLLGAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPN RVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSLQENEFRLYYYNKFKDIASTLNKA KSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLTEIYTEDNFVKFFKV LNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTKLKNFT GLFEFYKLLCVRGIITSKTKSLDKGYNKALNDLCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEE ITSDTNIEAAEENISLDLIQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNG KKYELDKYTMFHYLRAQEFEHGKSRIALTNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEA AMFLGWVEQLVYDFTDETSEVSTTDKIADITIIIPYIGPALNIGNMLYKDDFVGALIFSG AVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLTVQTIDNALSKRNEKWDEVYKYIVTNWLAK VNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKNNINFNIDDLSSKLNESINKA MININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGTLIGQVDRLKDK VNNTLSTDIPFQLSKYVDNQRLLSTFTEYIKNIINTSILNLRYESNHLIDLSRYASKINI GSKVNFDPIDKNQIQLFNLESSKIEVILKNAIVYNSMYENFSTSFWIRIPKYFNSISLNN EYTIINCMENNSGWKVSLNYGEIIWTLQDTQEIKQRVVFKYSQMINISDYINRWIFVTIT NNRLNNSKIYINGRLIDQKPISNLGNIHASNNIMFKLDGCRDTHRYIWIKYFNLFDKELN EKEIKDLYDNQSNSGILKDFWGDYLQYDKPYYMLNLYDPNKYVDVNNVGIRGYMYLKGPR GSVMTTNIYLNSSLYRGTKFIIKKYASGNKDNIVRNNDRVYINVVVKNKEYRLATNASQA GVEKILSALEIPDVGNLSQVVVMKSKNDQGITNKCKMNLQDNNGNDIGFIGFHQFNNIAK LVASNWYNRQIERSSRTLGCSWEFIPVDDGWGERPL
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同义词
  • AbobotulinumtoxinA
  • 肉毒杆菌神经毒素
  • 肉毒抗毒素输入一个
  • 肉毒毒素
  • A型肉毒毒素
  • BTX-A
  • EvabotulinumtoxinA
  • IncobotulinumtoxinA
  • OnabotulinumtoxinA
  • Prabotulinumtoxin一
  • Toxina botulinica一
  • Toxine botulinique一
外部id
  • AGN 191622
  • ant - 1207
  • ant - 1401
  • ant - 1403
  • 问52120
  • 新台币201

药理学

指示

肉毒杆菌毒素A是表示各种条件,根据准备。外观上,它用于治疗面部细纹和皱纹,专为上层面部rhytides,包括前额、外眦,眉间的线。19

除了上述迹象,肉毒杆菌毒素用于下列条件:治疗的成人与膀胱过动症症状或无尿失禁,治疗尿失禁在成人患者不候选人抗胆碱能药物治疗治疗神经源性逼尿肌过度活跃(NDO) 5年以上的患者不能接受抗胆碱能治疗。肉毒杆菌毒素A是显示慢性偏头痛的预防,治疗肌肉痉挛,颈肌张力障碍,腋窝多汗症,斜视,15和第七届颅神经障碍。20.

标示外,肉毒杆菌毒素A是用于各种条件如颞下颌关节(颞下颌关节)障碍和肌筋膜疼痛12神经源性胸廓出口综合征,上髁炎、中风后疼痛,post-herpetic神经痛、糖尿病神经病变、三叉神经痛、神经性疼痛,脊髓损伤,和膀胱疼痛。13

减少药物开发失败率
构建、训练和验证机器学习模型
以证据为基础的和结构化的数据集。
看看
构建、训练和验证预测机器学习模型与结构化数据集。
看看
相关条件
禁忌症和黑箱警告
避免致命的药物不良事件
提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。
了解更多
避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。
了解更多
药效学

肉毒杆菌毒素抑制乙酰胆碱的释放,减轻肌肉收缩和痉挛与许多条件,如尿失禁和肌张力障碍。外观上,肉毒杆菌毒素麻痹肌肉在面对临时治疗皱纹。9,19肌肉瘫痪发生的最大影响剂量后四到七天。6当注射治疗剂量时,肉毒杆菌毒素导致部分化学去神经肌肉组织,造成局部肌肉活动的减少。可能会导致肌肉萎缩,轴突萌芽可能开始,可以形成extrajunctional乙酰胆碱受体。肌肉的神经移植术可能发生,扭转肌肉去神经由肉毒毒素引起的。15

的作用机制

肉毒杆菌毒素是一种150 kDa分子量蛋白轻链组成的(50 kDa)和重链(100 kDa)与一个二硫键。晶体结构显示3叶——轻链,伴部分重链和重链的羧基末端部分。11

肉毒杆菌毒素A型块神经肌肉传递电动机或交感神经终端,抑制乙酰胆碱的释放。15肉毒毒素对不同地区的行动:神经肌肉接点自主神经节节后的交感和副交感神经末梢。毒素的重链结合选择性地在不可逆的胆碱能神经元的突触前表面时尚。绑定后,毒素受体复杂运输到细胞内吞作用。两者之间的二硫键链裂解和肉毒毒素进入细胞质。轻链特别与SNAP-25乙酰胆碱神经终端块绑定的囊泡细胞膜。SNAP-25需要成功的绑定和从囊泡在神经末梢释放乙酰胆碱。6

目标 行动 生物
一个Synaptosomal-associated蛋白质25
抑制剂
人类
URho-related GTP-binding蛋白质RhoB
抑制剂
人类
吸收

肉毒杆菌毒素的化学复杂性类型结合其极端力量限制研究药动学特征的人类的机会。15出于这个原因,人体药代动力学研究尚未进行。动物研究使用无线电标签肉毒杆菌表明它吸收系统在皮下和鼻内的管理。临床意义尚不清楚。11

的体积分布

有非常有限的数据对肉毒杆菌毒素的药物动力学。beplayapp15动物研究表明,肉毒杆菌毒素积累在肝脏和脾脏注射在大鼠和小鼠皮下注射或鼻内接种。11

蛋白结合

小鼠和大鼠的药代动力学研究揭示了重要的绑定后白蛋白皮下注射或鼻内的管理。11

新陈代谢

肉毒杆菌毒素的代谢信息不是现成的文献中。11,15

路线的消除

肉毒杆菌毒素消除信息不是现成的文献中。11,15

半衰期

没有现成的数据在人类对肉毒杆菌毒素的药物动力学。beplayapp15消除半衰期non-metabolized肉毒杆菌毒素在血液和血清范围从230到260分钟的药代动力学研究老鼠和老鼠。11

间隙

肉毒杆菌毒素的清除信息不是现成的文献中。11,15

的不利影响
提高决策支持与研究成果
与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。
了解更多
改善决策支持与研究结果与我们的结构化不利影响数据。
了解更多
毒性

在小鼠腹腔内A型肉毒毒素LD50 160 ng /公斤。22过量的肉毒杆菌毒素预计将产生神经肌肉软弱,通过各种各样的症状,可能不会出现后立即注射。吞咽困难、言语障碍、虚弱、呼吸困难或呼吸窘迫可能表明A型肉毒毒素遥远的传播效果。14如果过量疑似或确诊,患者应密切关注几个星期地方和遥远的神经系统的影响。住院治疗或进一步医疗评估和适当的干预应立即提供。15

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
这些信息不应该解释没有医疗服务提供者的帮助。如果你相信你正在经历一个互动,立即联系医疗服务提供者。没有一个交互并不意味着不存在交互作用。
药物 交互
1,2-Benzodiazepine 不利影响的风险或严重性可以增加当肉毒杆菌毒素类型结合1,2-Benzodiazepine。
乙酰唑胺 不利影响的风险或严重性可以增加当肉毒杆菌毒素类型结合乙酰唑胺。
Acetophenazine 不利影响的风险或严重性可以增加当肉毒杆菌毒素类型结合Acetophenazine。
Acetyldigitoxin 心律失常的风险或严重性可以增加当肉毒杆菌毒素类型结合Acetyldigitoxin。
Aclidinium 不利影响的风险或严重性可以增加当Aclidinium结合肉毒毒素A型。
Agomelatine 不利影响的风险或严重性可以增加当肉毒杆菌毒素类型结合Agomelatine。
Alfentanil 不利影响的风险或严重性可以增加当肉毒杆菌毒素类型结合Alfentanil。
阿利马嗪 不利影响的风险或严重性可以增加当肉毒杆菌毒素类型结合阿利马嗪。
Almotriptan 不利影响的风险或严重性可以增加当肉毒杆菌毒素类型结合Almotriptan。
Alosetron 不利影响的风险或严重性可以增加当肉毒杆菌毒素类型结合Alosetron。
识别潜在的药物的风险
容易将40药物与药物相互作用检查程序。
严重性评级,描述和管理建议。
了解更多
食物相互作用
没有发现的交互。

产品

药物产品信息从10 +全球地区
我们的数据集提供批准产品信息包括:
剂量、剂型、贴标机、路线管理和市场营销。
现在访问
药物超过全球地区的产品信息的访问。
现在访问
品牌名称的处方产品
的名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
肉毒杆菌 注入,粉、冻干、解决方案 200 (USP 'U) / 1 皮内注射;肌肉内的 爱力根公司 2010-01-11 不适用 美国国旗
肉毒杆菌 粉,为解决方案 100单位/瓶 肌肉内的 Abbvie 1992-12-31 不适用 加拿大的国旗
肉毒杆菌 粉,为解决方案 50单位/瓶 肌肉内的 Abbvie 不适用 不适用 加拿大的国旗
肉毒杆菌 注入,粉、冻干、解决方案 100 (USP 'U) / 1 皮内注射;肌肉内的 爱力根公司 1989-12-15 不适用 美国国旗
肉毒杆菌 粉,为解决方案 200单位/瓶 肌肉内的 Abbvie 不适用 不适用 加拿大的国旗
肉毒杆菌美容 注入,粉、冻干、解决方案 50 (USP 'U) / 1 肌肉内的 爱力根公司 2008-07-15 不适用 美国国旗
肉毒杆菌美容 粉,为解决方案 50单位/瓶 肌肉内的 Abbvie 不适用 不适用 加拿大的国旗
肉毒杆菌美容 粉,为解决方案 100单位/瓶 肌肉内的 Abbvie 2001-05-07 不适用 加拿大的国旗
肉毒杆菌美容 注入,粉、冻干、解决方案 100 (USP 'U) / 1 肌肉内的 爱力根公司 2008-05-20 不适用 美国国旗
Daxxify 注入,粉、冻干、解决方案 100 U / 1.2毫升 肌肉内的 Revance疗法公司。 2022-09-20 不适用 美国国旗

类别

ATC代码
M03AX01——肉毒杆菌毒素
药物类别
化学分类所提供的Classyfire
描述
不可用
王国
有机化合物
超类
有机酸
羧酸和衍生品
子课
氨基酸、肽和类似物
直接父
选择父母
不可用
不可用
分子框架
不可用
外部描述符
不可用
受影响的生物
  • 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII
E211KPY694
化学文摘号
93384-43-1

引用

合成参考

小君Krasnopolsky亚历山大•Zabudkin亚历山大Itkin德米特里Itkin。(2003)。药物制剂的肉毒神经毒素、合成方法和方法的临床使用(美国)。专利号WO2003101483A1。

一般引用
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  2. 布林MF,卢MF、阿德勒CH考米拉CL,因素SA,扬科维奇J, O ' brien C,默里JJ,华莱士JD, Willmer-Hulme,科勒M:安全性和有效性的NeuroBloc(肉毒杆菌毒素B型)耐药型颈肌张力障碍。神经学。1999年10月22日,53 (7):1431 - 8。(文章]
  3. 舒克拉高清,Sharma SK:肉毒梭状芽胞杆菌:一个错误与美丽和武器。暴击Microbiol牧师。2005;31 (1):11 - 8。(文章]
  4. Eisenach JH,阿特金森JL Fealey理查德·道金斯:多汗:治疗发展的现象。80年5月,梅奥Proc。2005 (5): 657 - 66。(文章]
  5. Schurch B, Corcos J:肉毒杆菌毒素注射小儿尿失禁。当今7月杂志。2005;15 (4):264 - 7。(文章]
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  9. Satriyasa BK:肉毒杆菌毒素(肉毒杆菌)减少面部皱纹的出现:一个文献综述的临床使用和药理方面。中国Cosmet Investig北京医学。2019年4月10;12:223 - 228。doi: 10.2147 / CCID.S202919。eCollection 2019。(文章]
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  11. Ravichandran E,龚Y, Al萨利姆FH Ancharski DM, Joshi SG,辛普森噢,肉毒杆菌毒素的系统性药物动力学的初步评估。J Exp其他杂志》2006年9月,318 (3):1343 - 51。doi: 10.1124 / jpet.106.104661。Epub 2006年6月16日。(文章]
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  18. DermNet新西兰:肉毒杆菌毒素链接]
  19. 产品专著:肉毒杆菌化妆品(注射肉毒杆菌毒素A) (链接]
  20. 产品专著:肉毒杆菌素(A型肉毒杆菌毒素复杂)的粉末注射解决方案(链接]
  21. FDA批准的药物产品:XEOMIN (incobotulinumtoxinA)注入,肌内或intraglandular使用[链接]
  22. 爱力根MSDS: OnabotulinumtoxinA (链接]
UniProt
P10845
基因库
X52066
KEGG药物
D00783
KEGG化合物
C07946
PubChem物质
46505347
RxNav
1000104
治疗目标数据库
DAP001298
网页
PA164754825
RxList
RxList药物页面
维基百科
Botulinum_toxin
FDA的标签
下载 (115 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件
4 积极不招聘 基础科学 偏头痛 1
4 积极不招聘 治疗 眉间的皱纹(GL) 1
4 积极不招聘 治疗 主要焦点多汗,腋窝 1
4 完成 基础科学 健康受试者(HS) 1
4 完成 其他 额头Rhytides/额头上的皱纹 1
4 完成 其他 眉间的皱纹(GL) 1
4 完成 其他 皮肤起皱 1
4 完成 预防 自主反射性异常 1
4 完成 预防 偏头痛 2
4 完成 预防 神经性膀胱功能障碍/膀胱过动症综合征(OABS)/膀胱疼痛综合征(PBS)/尿尿失禁 1

药物经济学

制造商
不可用
外包商
  • 爱力根公司
  • Tercica Inc .)
剂型
形式 路线 强度
注射,粉的解决方案 肌肉内的
注射,粉的解决方案 100国际单位
注射,粉的解决方案 注射用药物的 100 U
注射,粉的解决方案 注射用药物的 200 U
注入,粉、冻干、解决方案 皮内注射;肌肉内的 100 (USP 'U) / 1
注入,粉、冻干、解决方案 皮内注射;肌肉内的 200 (USP 'U) / 1
肌肉内的 100单位/ 1瓶
粉,为解决方案 肌肉内的 100单位/瓶
粉,为解决方案 肌肉内的 200单位/瓶
注射,粉的解决方案 肌肉内的 100 U
注射 肌肉内的 100 U
注射,粉的解决方案 皮内注射;肌肉内的 100个单位
注射,粉的解决方案 皮内注射;肌内;皮下 200个单位
注射,粉的解决方案 皮内注射;肌内;皮下 50个单位/瓶
注射,粉的解决方案 皮内注射;肌肉内的 200 U
注入,粉、冻干、解决方案 肌肉内的 100 U / 1.2毫升
注射,粉的解决方案 肌肉内的 500单位/ 1瓶
注射,粉的解决方案 肌内;皮下 300 U
注射,粉的解决方案 肌内;皮下 500的用户界面
注入,粉、冻干、解决方案 肌肉内的 300 U / 1
注入,粉、冻干、解决方案 肌肉内的 300 (USP 'U) / 1
注入,粉、冻干、解决方案 肌肉内的 500 U / 1
注射,粉的解决方案 300单位/ 1瓶
注入,粉、冻干、解决方案 肌内;皮下 300 U
注入,解决方案 肌肉内的 500 U
粉,为解决方案 肌肉内的 300单位/瓶
粉,为解决方案 肌肉内的 500单位/瓶
注入,粉、冻干、解决方案 肌内;皮下 500 U
肌肉内的 200单位/ 1瓶
肌肉内的 50个单位/ 1瓶
肌肉内的 100 (USP 'U) / 1
注射,粉的解决方案
注入,粉、冻干、解决方案 肌内;皮下 100国际单位
注入,粉、冻干、解决方案 肌肉内的 200国际单位
注射,粉的解决方案 肌肉内的 50你
注入,粉、冻干、解决方案 肌内;皮下 50你
注射,粉的解决方案 注射用药物的
注射,粉的解决方案 50个国际单位
注射,粉的解决方案 注射用药物的 50你
注入,粉、冻干、解决方案 肌肉内的 100 (USP 'U) / 1
注入,粉、冻干、解决方案 肌肉内的 200 (USP 'U) / 1
注入,粉、冻干、解决方案 肌肉内的 50 (USP 'U) / 1
粉,为解决方案 肌肉内的 50单位/瓶
注射,粉的解决方案 50 LD50单位
注射,粉的解决方案 肌肉内的 100 LD50单位
注射,粉的解决方案 肌肉内的 50 LD50单位
注入,粉、冻干、解决方案 肌肉内的 100 U
注入,粉、冻干、解决方案 肌肉内的 50你
注射,粉的解决方案 100单位/ 1瓶
注入,粉、冻干、解决方案 100单位/ 1瓶
注射,粉的解决方案 50个单位/ 1瓶
价格
单元描述 成本 单位
肉毒杆菌200单位瓶 1260.0美元
Dysport 500单位瓶 852.0美元
肉毒杆菌100单元 655.2美元
肉毒杆菌100单位瓶 630.0美元
肉毒杆菌素化妆品瓶100单位 630.0美元
肉毒杆菌美容50单位瓶 346.8美元
肉毒杆菌(100 - 200单位/瓶) 3.74美元
beplay体育安全吗DrugBank不卖也不买毒品。提供价格信息仅供参考。
专利
专利号 儿科扩展 批准 到期(估计) 地区
CA2280565 没有 2005-11-15 2019-08-20 加拿大的国旗
CA2310845 没有 2001-05-15 2014-06-07 加拿大的国旗

属性

状态
固体
实验属性
财产 价值
熔点(°C) 85.5 - -86.5 https://www.guidechem.com/dictionary_keys_Botox-p1.html
水溶度 > 10毫克/毫升 http://www.t3db.ca/toxins/T3D3127
等电点 5.6 https://mmbr.asm.org/content/mmbr/56/1/80.full.pdf

目标

构建、预测和验证机器学习模型
使用我们的结构化和以证据为基础的数据集开启新
见解和加速药物研究。
了解更多
用结构化和以证据为基础的数据集来解锁新见解,加快药物研究。
了解更多
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
抑制剂
通用函数
Syntaxin-1绑定
特定的功能
t-SNARE参与神经递质释放的分子调控。可能扮演重要的角色在特定神经元的突触功能的系统。同事与蛋白质参与vesi……
基因名字
SNAP25
Uniprot ID
P60880
Uniprot名字
Synaptosomal-associated蛋白质25
分子量
23314.905哒
引用
  1. 周客户至上,王ZF,任XM,唐MZ,施YL:肉毒杆菌毒素类型A-induced乳沟SNAP-25拮抗由川楝素在大鼠大脑突触体。555年2月。2003年12月4日,(2):375 - 9。(文章]
  2. 弗林TC:案例。4月北京医学。2004;22(2):207 - 11,七世。(文章]
  3. Straughan D:进展应用3 Rs型肉毒杆菌毒素a的效能测试交错的实验室动物。2006年6月,34(3):305 - 13所示。(文章]
  4. Vaidyanathan VV,吉野K, Jahnz M, Dorries C,吩咐年代,Nauenburg年代,Niemann H, Binz T:蛋白质水解的SNAP-25亚型的肉毒神经毒素类型,C和E:域和氨基酸残基控制es复合物的形成和乳沟。J Neurochem。1999年1月,72 (1):327 - 37。doi: 10.1046 / j.1471-4159.1999.0720327.x。(文章]
  5. FDA批准产品:肉毒杆菌注射(onabotulinumtoxinA) (链接]
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
抑制剂
通用函数
Gtpase活性
特定的功能
介导细胞凋亡在neoplastically转化细胞DNA损伤。不是必不可少的发展但影响细胞粘附和生长因子信号转化细胞。扮演了一个负面r……
基因名字
RHOB
Uniprot ID
P62745
Uniprot名字
Rho-related GTP-binding蛋白质RhoB
分子量
22123.185哒
引用
  1. 石田H,张X,埃里克森K,射线P:肉毒杆菌毒素A型目标RhoB抑制lysophosphatidic acid-stimulated肌动蛋白重组和乙酰胆碱释放神经生长factor-treated PC12细胞。J Exp其他杂志》2004年9月,310 (3):881 - 9。2004年5月12日Epub。(文章]

航空公司

蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
粘结剂
通用函数
有毒物质结合
特定的功能
血清白蛋白、血浆的主要蛋白质有良好的结合能力水,Ca(2 +),钠(+)、K(+),脂肪酸,激素、胆红素和药物。它的主要功能是调节胶体的……
基因名字
铝青铜
Uniprot ID
P02768
Uniprot名字
血清白蛋白
分子量
69365.94哒
引用
  1. Ravichandran E,龚Y, Al萨利姆FH Ancharski DM, Joshi SG,辛普森噢,肉毒杆菌毒素的系统性药物动力学的初步评估。J Exp其他杂志》2006年9月,318 (3):1343 - 51。doi: 10.1124 / jpet.106.104661。Epub 2006年6月16日。(文章]

药物在2005年6月13日,十三24 /更新在1月3日,2023 04:14