Topiroxostat

识别

通用名称

Topiroxostat

beplay体育安全吗药物库登录号

DB01685

背景

Topiroxostat是一种选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，开发用于治疗和管理高尿酸血症和痛风。黄嘌呤氧化酶，或黄嘌呤氧化还原酶(XOR)，调节嘌呤代谢，抑制酶导致有效降低血清尿酸水平。黄嘌呤氧化酶抑制剂分为两类;嘌呤类似物如别嘌呤醇而且Oxypurinol，以及非嘌呤类药物，包括妥曲司他。而别嘌呤醇它被认为是治疗高尿酸血症的一线治疗方法，但在推荐的给药方案下，常伴有副作用和降低尿酸水平无效。肾脏并发症是限制治疗的主要合并症别嘌呤醇建议减少剂量治疗。托吡索坦及其代谢产物不受肾脏并发症影响，因此可能对慢性肾脏疾病患者有效²．自2013年以来，topiroxostat在日本被批准用于治疗，以Topiloric和Uriadec的名称销售，每天口服两次。

类型

小分子

组

实验

结构

3 d

下载

摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Topiroxostat (DB01685)结构

×

关闭

重量

平均:248.2428
单一同位素的:248.081044286

化学公式

C₁₃H₈N₆

同义词

• 4 - (5 - (pyridin-4-yl)的h - 1, 2, 4-triazol-3-yl) pyridine-2-carbonitrile
• Topiroxostat

外部id

• fyx - 051

药理学

指示

在日本用于治疗痛风和高尿酸血症。

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

看看

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

了解更多

避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

了解更多

药效学

妥硝通过选择性和时间依赖性的竞争性抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的合成¹．它的作用是降低组织、血浆和尿液中不溶性尿酸和尿酸的浓度。Topiroxostat未报道引起QT延长⁴．

作用机制

尿酸的合成取决于黄嘌呤氧化酶活性的作用，将次黄嘌呤转化为黄嘌呤，然后黄嘌呤转化为尿酸。黄嘌呤氧化酶由活性中心的钼离子作为辅因子组成，在底物结合时具有不同的氧化还原状态¹⁰．当底物如次黄嘌呤或黄嘌呤结合时，黄嘌呤氧化酶使其羟基化，钼离子从六价Mo(VI)还原为四价Mo(IV)。一旦羟基化底物黄嘌呤或尿酸从活性位点解离，钼离子就被重新氧化成六价态。Topiroxostat与溶剂通道的多个氨基酸残基相互作用，并通过氧原子与钼(IV)离子共价结合形成反应中间体^{2，10，5，6}．它还与钼(VI)离子形成氢键，表明它对黄嘌呤氧化酶具有多种抑制方式¹⁰．增强与黄嘌呤氧化酶的结合相互作用实现了托曲索坦从酶的延迟解离。黄嘌呤氧化酶对托曲索坦进行初级羟化后形成的代谢物2-羟基托曲索坦也会引起酶的时间和浓度依赖性抑制¹．Topiroxostat体外实验显示可以抑制atp结合盒转运蛋白G2 (ABCG2)， ABCG2是一种膜蛋白，负责在肾脏中回收尿酸和从肠道中分泌尿酸^3.，9．

目标	行动	生物
U黄嘌呤脱氢酶和氧化酶	不可用	人类

吸收

单次口服20mg托吡索坦后，达到峰值血药浓度229.9 ng/mL的时间为0.67小时¹⁰．单次给药1mg/kg后，雄性大鼠口服生物利用度为69.6%¹⁰．

配送量

14c -托吡索坦(20,200和2000 ng/mL)在人血细胞中的分布为6.7% ~ 12.8%¹⁰．

蛋白结合

放射标记(14C)-托吡索坦在人血浆中的平均蛋白结合率为20ng/mL时为>97.5%，200ng/mL时为98.8%，2000ng/mL时为98.4%。与血清白蛋白的结合以92.3% ~ 93.2%为主，与α1-酸蛋白和γ-球蛋白的结合分别为12.3% ~ 16.8%和34.7% ~ 40.4%¹⁰．

新陈代谢

托吡索坦主要通过肝脏代谢失活。2-羟基托吡唑坦是由黄嘌呤氧化酶对药物的一级羟基化形成的，并且仍然保持对酶的抑制活性¹．托吡唑坦n -氧化物是另一种可在血浆和尿液中检测到的主要代谢物。经测定，n -氧化物和氢氧化物代谢物分别为吡啶n -氧化物和吡啶2(或6)-氢氧化物⁷．托吡索坦主要通过肝脏代谢失活，在肝脏代谢中它经历葡萄糖醛酸化。托吡索坦生成n1 -和n2 -葡萄糖苷缀合物的代谢主要由UGT1A1、1A7和1A9介导，其中UGT1A9最为主要¹⁰．

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Topiroxostat
  • 2-hydroxy-topiroxostat
  • Topiroxostat N-oxide

淘汰路线

放射标记托吡索坦的尿量和粪便量分别占给药总剂量(1mg/kg)的30.4%和40.9%。单次口服120mg托硝索坦24小时内，托硝索坦的主要代谢产物n -氧化物、n1 -葡萄糖苷和n2 -葡萄糖苷分别约为剂量的4.8、43.3和16.1%排泄到尿液中。beplayapp托吡索坦和氢氧根代谢物不变为0.1%或更少⁷．

半衰期

在禁食条件下，单次口服20mg托曲司他的平均半衰期为5小时。钼(IV)-托吡唑坦配合物的半衰期约为20.4小时¹⁰．

间隙

单次口服20mg托吡索坦后，全身清除率为89.5 L/h，肾脏清除率为17.4 mL/h¹⁰．

的不利影响

改进决策支持和研究结果

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

了解更多

利用我们结构化的不良反应数据改善决策支持和研究结果。

了解更多

毒性

Topiroxostat未被报道具有致癌、遗传毒性或致畸性¹⁰．一些报道的托吡索他治疗的不良事件包括鼻咽炎、四肢疼痛、谷丙转氨酶(ALT)升高、白细胞计数降低、湿疹和痛风性关节炎。在猴子口服0/10/30/100 mg/kg/天，每天一次，为期52周的研究中，确定无观察到的不良反应水平(NOAEL)≥300 mg/kg/天¹⁰．

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abacavir	阿巴卡韦可能降低托吡索坦的排泄率，从而导致血清水平升高。
Abemaciclib	阿贝昔利与托吡索坦联用可降低代谢。
Abrocitinib	阿布罗替尼与托硝索坦联用可降低代谢。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与托吡索坦联用可降低代谢。
Acamprosate	阿卡普酸与托硝索坦联用可降低其排泄。
Aceclofenac	乙酰氯芬酸可降低托硝索坦的排泄率，从而导致血清水平升高。
Acemetacin	乙酰美辛可降低托吡索他的排泄率，从而导致血清水平升高。
苊香豆醇	阿辛诺豆蔻酚与托硝索坦合用可提高血清浓度。
18beplay下载	对乙酰氨基酚可降低托硝索坦的排泄率，从而导致血清水平升高。
乙酰唑胺	乙酰唑胺可增加托硝索坦的排泄率，从而降低血清水平，可能降低疗效。

识别潜在的用药风险

轻松比较多达40种药物与我们的药物相互作用检查。

获取严重性等级、描述和管理建议。

了解更多

食物相互作用

不可用

产品

来自全球10多个地区的药品信息

我们的数据集提供批准的产品信息，包括:
剂量，形式，标签，给药途径和上市期限。

现在访问

获取全球10多个地区的药品信息。

现在访问

国际/其他品牌

Topiloric (Fujiyakuhin Co.)/Uriadec(三和加乐健九会社)

类别

药物类别

• BCRP / ABCG2抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂(中度)
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 主要由肾排泄的药物
• 酶抑制剂
• OAT1 / SLC22A6抑制剂
• OAT3 / SLC22A8抑制剂
• UGT1A9基质

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于有机化合物吡啶-1,2,4-三唑类。它们是有机化合物，含有吡啶环和1,2,4-三唑环相连。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

吡啶及其衍生物

子课

Pyridyltriazoles

直接父

Pyridyl-1 2 4-triazoles

选择父母

氮杂四唑/Heteroaromatic化合物/腈/Azacyclic化合物/Organopnictogen化合物/碳氢化合物的衍生品

基

1、2、4-triazole/芳香族杂单环化合物/Azacycle/氮杂茂/甲腈/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/腈/有机氮化合物/Organonitrogen化合物

分子框架

芳香族杂单环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

0 j877412jv

化学文摘号

577778-58-6

InChI关键

UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C13H8N6 c14-8-11-7-10 (3-6-16-11) 13-17-12 (18-19-13) 9-1-4-15-5-2-9 / h1-7H (H, 17、18 19)

国际命名

4 - (5 - (pyridin-4-yl)的h - 1, 2, 4-triazol-3-yl] pyridine-2-carbonitrile

微笑

N # CC1 =数控= CC (= C1) C1 = NNC (= N1) C1 = CC =数控= C1

参考文献

一般引用

1. Matsumoto K, Okamoto K, Ashizawa N, Nishino T: FYX-051:一种新型的强效杂合型黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。中华药物学杂志2011年1月;336(1):95-103。doi: 10.1124 / jpet.110.174540。Epub 2010 10月15日。［文章］
2. Hosoya T, Ohno I, Nomura S, Hisatome I, Uchida S, Fujimori S, Yamamoto T, Hara S:托吡索坦对伴有或不伴有痛风的高尿酸血症3期慢性肾脏病患者血清尿酸盐水平和尿白蛋白排泄的影响临床临床经验。2014 12月;18(6):876-84。doi: 10.1007 / s10157 - 014 - 0935 - 8。Epub 2014年1月22日。［文章］
3. Nishino T, Okamoto K:从治疗高尿酸血症和痛风的候选药物的开发研究中对黄嘌呤氧化还原酶的机制见解。中国生物化学杂志，2015 3月20日(2):195-207。doi: 10.1007 / s00775 - 014 - 1210 - x。Epub 2014年12月12日［文章］
4. Sugiyama A, Hashimoto H, Nakamura Y, Fujita T, Kumagai Y:在日本成年健康受试者中进行的QT/QTc研究:一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂topiroxostat与QT延长无关。临床药物学杂志，2014 04;54(4):446-52。doi: 10.1002 / jcph.226。Epub 2013年11月22日。［文章］
5. 冈本K，埃格BT，西野T，近藤S，派EF，西野T:一种极其有效的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。酶抑制剂复合物的晶体结构及抑制机制。中国生物化学杂志，2003年1月17日;27(3):1848-55。Epub 2002年11月5日［文章］
6. Okamoto K, Matsumoto K, Hille R, Eger BT, Pai EF, Nishino T:黄嘌呤氧化还原酶在催化过程中的晶体结构:对反应机理和酶抑制的影响。中国科学院学报(自然科学版)，2004年5月25日;Epub 2004 5月17日。［文章］
7. Nakazawa T, Miyata K, Omura K, Iwanaga T, Nagata O: FYX-051(4-(5-吡啶-4-基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-羰腈)在大鼠、狗、猴和人中的代谢特征:n-葡萄糖苷和n-葡萄糖苷的鉴定。《药物代谢处置》2006年11月34(11):1880-6。Epub 2006年8月16日。［文章］
8. Omura K, Nakazawa T, Sato T, Iwanaga T, Nagata O:一种新的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂4-(5-吡啶-4-基- 1h -[1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-羰腈(FYX-051) n-葡萄糖醛酸化反应的表征。2007年12月;35(12):2143-8。Epub 2007 8月30日。［文章］
9. Miyata H, Takada T, Toyoda Y, Matsuo H, Ichida K, Suzuki H:非布索坦作为一种新的强ABCG2抑制剂的鉴定:临床情况下的潜在应用和风险。Front Pharmacol. 2016年12月27日;7:518。doi: 10.3389 / fphar.2016.00518。eCollection 2016。［文章］
10. 药品和医疗器械管理局(PMDA): Topiroxostat审查[链接］

外部链接

PubChem化合物

5288320

PubChem物质

46508374

ChemSpider

4450517

BindingDB

50311275

ChEMBL

CHEMBL1078685

锌

ZINC000013536586

PDBe配体

FYX

维基百科

Topiroxostat

PDB项

1 v97

化学物质

下载 (23.9 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
2	完成	基础科学	高尿酸血	1
2	完成	治疗	糖尿病肾病	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

不可用

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0779毫克/毫升	ALOGPS
logP	1.47	ALOGPS
logP	1.82	Chemaxon
日志	-3.5	ALOGPS
pKa(最强酸性)	8.75	Chemaxon
pKa(最强基础)	3.91	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体计数	5	Chemaxon
氢供体数量	1	Chemaxon
极表面积	91.142	Chemaxon
可旋转键数	2	Chemaxon
折射性	90.47米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	25.393.	Chemaxon
环数	3.	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

ADMET预测特征

财产	价值	概率
人体肠道吸收	+	1．0
血脑屏障	+	0.9553
Caco-2渗透	+	0.5089
22基板	Non-substrate	0.8142
p -糖蛋白抑制剂I	Non-inhibitor	0.914
p -糖蛋白抑制剂II	Non-inhibitor	0.9566
肾有机阳离子转运体	Non-inhibitor	0.743
CYP450 2C9底物	Non-substrate	0.8646
CYP450 2D6衬底	Non-substrate	0.8876
CYP450 3A4衬底	Non-substrate	0.7258
CYP450 1A2底物	抑制剂	0.84
CYP450 2C9抑制剂	Non-inhibitor	0.8298
CYP450 2D6抑制剂	Non-inhibitor	0.9604
CYP450 2C19抑制剂	Non-inhibitor	0.7387
CYP450 3A4抑制剂	抑制剂	0.5479
CYP450抑制性乱交	高CYP抑制性乱交	0.6341
艾姆斯测试	艾姆斯有毒	0.6839
致癌性	Non-carcinogens	0.8822
生物降解	未准备好生物可降解	1．0
大鼠急性毒性	1.8791 LD50, mol/kg	不适用
hERG抑制(预测因子I)	弱的抑制剂	0.9411
hERG抑制(预测因子II)	Non-inhibitor	0.9281

ADMET数据预测使用admetSAR，一个用于评估化学ADMET性能的免费工具。（23092397）

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测GC-MS谱	预测气相	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

创建于2005年6月13日13:24 /更新于2022年2月3日21:01