Palovarotene

识别

总结

Palovarotene是一个选择性的视黄酸受体激动剂受体γ(RARγ)用于减少患者异位骨化Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)。

通用名称

Palovarotene

beplay体育安全吗DrugBank加入数量

DB05467

背景

Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP),据估计200万年全球普遍存在的一个个体,³是一个非常罕见的遗传性疾病。FOP是由功能获得突变ACVR1 / ALK2基因导致进步,异位骨化过程中结缔组织(如骨骼肌肉、韧带、肌腱)骨所取代。³FOP的骨化发生的结果是阴险和累积,并引发了在应对冲突或损伤。FOP患者的治疗方案是极其有限的,虽然最近有大量的兴趣产生这种疾病的新疗法。³

Palovarotene选择性受体激动剂的视黄酸受体γ(RARγ)属于一个类被称为类维生素a的药物,药物相似的机制tazarotene或trifarotene衍生品的维他命A。它首先获得利益作为一个潜在的治疗肺气肿,^1,2但最终被认为是一个潜在的患者FOP的新疗法。³视黄酸受体受体激动剂可以抑制软骨形成异位骨化的FOP的转基因小鼠模型,用选择性RARγ受体激动剂(如palovarotene)展示最大的功效。³

Palovarotene在加拿大2022年1月批准使用FOP患者异位骨化的管理,⁴代表第一个全球批准任何FOP疗法。⁶已经获得罕见的小儿疾病和突破治疗名称来自美国食品和药物管理局,虽然之前递交NDA撤销2021年8月在重新提交额外的数据分析。⁵

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

结构Palovarotene (DB05467)

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重量

平均:414.549
单一同位素的:414.230728214

化学公式

C₂₇H_30.N₂O₂

同义词

• Palovarotene

外部id

• r - 667
• R667
• rg - 667
• RO3300074

药理学

指示

Palovarotene表示在加拿大减少异位骨化的形成在成人和儿童(≥8岁女性和≥10岁男性)与Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)。⁴

减少药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
以证据为基础的和结构化的数据集。

看看

构建、训练和验证预测机器学习模型与结构化数据集。

看看

相关条件

• Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)

禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。

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避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。

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药效学

Palovarotene施加其药物通过抑制通路的影响(s)负责FOP患者异位骨化。⁴是口服生物利用率,可以每日服用一次,以保障短期增加剂量在发生冲突。⁴

与其它类维生素a, palovarotene可能导致出生缺陷,它由患者不应使用或打算成为,怀孕了。Palovarotene是禁忌的病人怀孕生育潜力,除非一些预防战略得到满足(例如有效的避孕措施,定期怀孕测试)。⁴

Palovarotene也可能导致越来越多的孩子过早physeal关闭。Physeal生长板应监测在治疗,每3个月或更频繁地影响经济增长的证据。⁴

的作用机制

FOP的发病机制是由功能获得突变ACVR1 / ALK2基因编码激活素受体1型(ACVR1) / activin-like激酶2 (ALK2),骨形态形成蛋白1型受体(BMPR-I)。³BMP信号开始的络合BMPR-II BMPR-I,发起一个胞内信号通路介导的磷酸化SMAD蛋白质。功能造成的持续异常信号的突变ACVR1 / ALK2结果在一个overactivation SMAD1/5/8下游信号通路,进而被认为引发异位软骨形成的形成,骨和关节融合FOP的特征。³

Palovarotene选择性受体激动剂的视黄酸受体γ(RARγ)受体表达chondrogenic细胞和软骨细胞,作为转录抑制因子。⁴绑定RARγ,palovarotene减少BMP信号,随后SMAD1/5/8信号通路的抑制。Palovarotene这些通路的干扰抑制软骨形成和允许正常肌肉组织修复,最终减少肌肉组织损伤。⁴

目标	行动	生物
一个视黄酸受体γ	受体激动剂	人类

吸收

口服后20毫克每天一次在健康成年受试者,中值T_马克斯是4.6小时,平均C_马克斯140 ng / mL, AUC意味着什么_(0-τ)是942 ng *人力资源/毫升。⁴在稳态,palovarotene的平均槽浓度3.5 ng / mL。⁴

管理palovarotene高脂肪,高热量膳食导致了近似AUC增长40%,在C语言中使用增加了约16%_马克斯和一个延迟T_马克斯约2小时禁食条件下相比,其管理。⁴

的体积分布

的平均表观分布容积在稳态palovarotene是319 L。⁴

蛋白结合

Palovarotene 99%蛋白结合的在体外,虽然特定的蛋白质结合尚不清楚。⁴

新陈代谢

Palovarotene进行大面积由CYP3A4代谢,在较小程度上,CYP2C8 CYP2C19。⁴五个代谢物已观察到等离子体:M1 (6 7-dihydroxy), M2 (6-hydroxy), M3(糠酸),M4a格式(6-oxo)和M4b (7-oxo)。⁴palovarotene口服后,父药物及其四个主要代谢物(M2, M3, M4a格式和M4b)占大约40%的总等离子体接触。⁴

palovarotene在功能上是不活跃的代谢产物,M3和M4b携带活动的母体化合物的1.7%和4.2%,分别。⁴

路线的消除

后的放射性标记的1毫克剂量的palovarotene在健康受试者中,大约97.1%的放射性恢复在粪便管理,只有3.2%在尿液中恢复过来。⁴

半衰期

palovarotene在稳态的平均消除半衰期8.7小时。⁴

间隙

明显的全身清除palovarotene大约是19.9 L / h。⁴

的不利影响

提高决策支持与研究成果

与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。

了解更多

改善决策支持与研究结果与我们的结构化不利影响数据。

了解更多

毒性

临床资料关于过剂量与palovarotene不可用。一个事件是一个病人的管理supratherapeutic剂量的50毫克导致病人没有明显影响。⁴如果一个怀疑过剂量,患者应该接受支持性护理临床表示。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

这些信息不应该解释没有医疗服务提供者的帮助。如果你相信你正在经历一个互动,立即联系医疗服务提供者。没有一个交互并不意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 在您的软件的交互
Abametapir	的血清浓度Palovarotene时可以增加与Abametapir相结合。
Acitretin	不利影响的风险或严重性Acitretin结合Palovarotene时可以增加。
Alitretinoin	不利影响的风险或严重性Alitretinoin结合Palovarotene时可以增加。
胺碘酮	的血清浓度Palovarotene时可以增加与胺碘酮相结合。
Amprenavir	的血清浓度Palovarotene时可以增加与Amprenavir相结合。
Apalutamide	的血清浓度Palovarotene可以结合Apalutamide时下降。
Aprepitant	的新陈代谢Palovarotene结合Aprepitant时可以减少。
Atazanavir	的血清浓度Palovarotene时可以增加与Atazanavir相结合。
Avanafil	的血清浓度Avanafil时可以增加与Palovarotene相结合。
Berotralstat	的新陈代谢Palovarotene结合Berotralstat时可以减少。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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食物相互作用

• 避免葡萄柚产品。Grapefruit-containing产品可能抑制CYP3A4活动负责palovarotene新陈代谢。
• 避免圣约翰草。造成的CYP3A4代谢的重要诱导圣约翰草可能会降低palovarotene的有效性。
• 带食物。与食物增加palovarotene的口服吸收。

产品

药物产品信息从10 +全球地区

我们的数据集提供批准产品信息包括:
剂量、剂型、贴标机、路线管理和市场营销。

现在访问

药物超过全球地区的产品信息的访问。

现在访问

品牌名称的处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Sohonos	胶囊	5毫克	口服	易普森加拿大生物制药公司	2022-06-20	不适用
Sohonos	胶囊	1毫克	口服	易普森加拿大生物制药公司	2022-06-20	不适用
Sohonos	胶囊	2.5毫克	口服	易普森加拿大生物制药公司	2022-06-20	不适用
Sohonos	胶囊	10毫克	口服	易普森加拿大生物制药公司	2022-06-20	不适用
Sohonos	胶囊	1.5毫克	口服	易普森加拿大生物制药公司	2022-06-20	不适用

类别

ATC代码

M09AX11——Palovarotene

• M09AX——其他药物musculo-skeletal系统的障碍
• M09A——其他药物MUSCULO-SKELETAL系统的障碍
• M09,其他药物的障碍MUSCULO-SKELETAL系统
• M - MUSCULO-SKELETAL系统

药物类别

• 苯衍生物
• 苯亚甲基化合物
• 细胞色素p - 450 CYP2C19基质
• 细胞色素p - 450 CYP2C8基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A4基质
• 细胞色素p - 450基质
• Musculo-Skeletal系统
• 类维生素a

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于有机化合物的类称为对称二苯代乙烯。这些都是有机化合物含有1,2-diphenylethylene一半。对称二苯代乙烯(C6-C2-C6)源于共同phenylpropene (C6-C3)骨架构建块。引入一个或多个羟基苯基环导致种在。

王国

有机化合物

超类

糖类多酮类化合物,

类

对称二苯代乙烯

子课

不可用

直接父

对称二苯代乙烯

选择父母

萘满/安息香酸/苯乙烯/苯甲酰衍生物/摘要/Heteroaromatic化合物/羧酸/Azacyclic化合物/Organooxygen化合物/Organonitrogen化合物 /有机氧化物/碳氢化合物的衍生品

显示两个

基

芳香heteropolycyclic化合物/Azacycle/氮杂茂/苯环型的/苯甲酸/苯甲酸或衍生品/苯甲酰/羧酸/羧酸衍生物/Heteroaromatic化合物 /碳氢化合物的衍生物/单环苯一半/有机氮的化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/邻二氮杂茂/对称二苯代乙烯/苯乙烯/萘满

显示12

分子框架

芳香heteropolycyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

28 k6i5m16g

化学文摘号

410528-02-8

InChI关键

YTFHCXIPDIHOIA-DHZHZOJOSA-N

InChI

InChI = 1 s / C27H30N2O2 c1-26 (2) 12-13-27 (3, 4) 12-13-27 (18-29-15-5-14-28-29) 21 (16-23 (24) 26) 11-8-19-6-9-20 (10-7-19) 25 (30) 31 / h5-11 14-17H, 12 - 13、18 h2, 1-4H3 (H, 30、31) / b11-8 +

国际命名

4 - [(1 e) 2 - {5、5、8、8-tetramethyl-3 - [(1 h-pyrazol-1-yl)甲基]5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl}乙烯基]苯甲酸

微笑

CC1 (C) CCC (C) (C) C2 = C1C = C (CN1C = CC = N1) C (\ C = C \ C1 = CC = C (C = C1) C (O) = O) = C2

引用

合成参考

德斯贾丁斯,C。,Grogan, D. R., Packman, J. N., & Harnett, M. (2017). Methods for treating heterotopic ossification (WO2017210792A1). World Intellectual Property Organization. https://patents.google.com/patent/WO2017210792A1

一般引用

1. 赵YY,罗斯博士Kolis年代,Rogovitz D,戴维斯B:药物动力学的新代理,R667,肺气肿患者。Br中国新药杂志。2007年5月,63(5):527 - 33所示。Epub 2007年2月23日。(文章]
2. 布伦南B,赵Y, Berthelon L, Kolis年代,戴维斯B:年龄和性别对R667的药物动力学的影响,小说剂治疗肺气肿,在健康的志愿者。J制药制药科学。2007;10(1):9到16。(文章]
3. Kitoh H:临床方面和FOP目前的治疗方法。共同参与。2020年9月2,8 (9)。pii: biomedicines8090325。doi: 10.3390 / biomedicines8090325。(文章]
4. 加拿大卫生部产品专著:Sohonos (palovarotene)胶囊口服使用[链接]
5. 易普森:日常宣布撤军palovarotene NDA,确认意向后补交额外的数据分析(链接]
6. 日常新闻稿:加拿大卫生部批准易普森Sohonos (palovarotene胶囊)作为第一个批准治疗fibrodysplasia ossificans progressiva [链接]

外部链接

ChemSpider

8470763

ChEMBL

CHEMBL2105648

锌

ZINC000038467831

维基百科

Palovarotene

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3	完成	治疗	Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)	1
3	招聘	治疗	Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)	1
2	完成	治疗	Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)	3
2	终止	治疗	外生骨疣,多个遗传	1
2	终止	治疗	Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)	1
1	完成	治疗	干眼综合征(DES)	1
1	完成	治疗	Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)	2

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	1毫克
胶囊	口服	1.5毫克
胶囊	口服	10毫克
胶囊	口服	2.5毫克
胶囊	口服	5毫克

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	0.04μg /毫升	https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00064435.PDF

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.000344毫克/毫升	ALOGPS
logP	6.94	ALOGPS
logP	6.75	Chemaxon
日志	-6.1	ALOGPS
pKa最强(酸性)	4.13	Chemaxon
pKa最强(基本)	2.07	Chemaxon
生理上的电荷	1	Chemaxon
氢受体数	3	Chemaxon
氢供体数	1	Chemaxon
极地表面面积	55.122	Chemaxon
可旋转键数	5	Chemaxon
折射性	137.81米3·摩尔1	Chemaxon
极化率	47.963	Chemaxon
数量的戒指	4	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五个原则	没有	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS / MS谱- 10 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 20 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 40 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 10 v,负(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 20 v -(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 40 v -(注释)	预测质/女士	不可用

药物在2022年1月31日20:47 /更新在03年2月,2022 06:25