识别

总结

Apremilast是一种非甾体类药物,用于治疗炎症性疾病,如牛皮癣和银屑病关节炎。

品牌名称
Otezla
通用名称
Apremilast
beplay体育安全吗药物库登录号
DB05676
背景

Apremilast,也称为Otezla,是一种磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂,用于治疗由某些炎症性自身免疫性疾病引起的各种类型的症状。它属于同一类药物Roflumilast而且Crisaborole1112它最初于2014年获得批准,由Celgene公司上市。142019年7月,apremilast获得了FDA的新批准,用于治疗与白塞氏病相关的口腔溃疡,白塞氏病是一种自身免疫性疾病,会导致复发性皮肤、血管和中枢神经系统炎症。4

类型
小分子
批准,临床实验
结构
重量
平均:460.5
单一同位素的:460.130422295
化学公式
C22H24N2O7年代
同义词
  • Apremilast
  • Apremilast
  • Apremilastum
  • N - {2 - [(1) 1 - (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl) 2 - (methylsulfonyl)乙基]1,3-dioxo-2, 3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}乙酰胺
外部id
  • CC 10004
  • cc - 10004
  • CC10004

药理学

指示

阿普美司特适用于成人活动性银屑病关节炎和成人白塞氏病相关口腔溃疡的治疗。此外,阿普美司特适用于任何严重程度的斑块性银屑病,适用于光疗法或全身疗法的成年患者。14

降低药物开发失败率
构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。
看看
使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。
看看
相关条件
禁忌症和黑盒子警告
避免危及生命的药物不良事件
提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,等等。
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避免危及生命的药物不良事件,提高临床决策支持。
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药效学

Apremilast减少但不完全抑制各种炎症细胞因子,如IL-1α, IL-6, IL-8, IL-10 MCP-1, MMP-3和TNF-α,缓解银屑病和白塞氏病的症状,这是由这些炎症介质的增加引起的。613这种药物也已被证明对缓解白塞氏病口腔溃疡相关的疼痛有效。11

premilast可能会导致不必要的体重减轻,加重抑郁症,导致自杀的想法或行为。建议监测抑郁症的症状,如果出现这些症状就寻求医疗救助,特别是对已有抑郁症的患者。应仔细评估服用早服药的必要性,同时评估抑郁症恶化和自杀的风险。如果出现体重减轻,应评估体重减轻的程度,并考虑是否可停药。14

作用机制

该药的全部作用机制尚未完全确定,然而,已知apremasast是磷酸二酯酶4 (PDE4)的抑制剂,它介导环磷酸腺苷(cAMP)的活性,第二信使。5preremast抑制PDE4可导致细胞内cAMP水平升高。14cAMP的增加通过降低TNF-α、IL-17、IL-23和其他炎症介质的表达来抑制炎症。上述炎症介质与各种银屑病和白塞氏病有关,导致其不良炎症症状,如口腔溃疡、皮肤损伤和关节炎。61314早冬给药导致级联,最终降低上述介质的水平,缓解炎症症状。

目标 行动 生物
一个磷酸二酯酶同工酶4
拮抗剂
人类
吸收

口服剂量的preremast吸收良好,绝对生物利用度约为73%。Tmax大约2.5小时14在一项药代动力学研究中,Cmax约为584 ng/mL。8食物摄入似乎不影响空腹吸收。14

配送量

平均表观分布体积(Vd)约为87 L,提示前脉素分布在血管外腔室。beplayapp13

蛋白结合

血浆蛋白结合率约为68%。beplayapp13

新陈代谢

除偶联外,预咪司特还可通过多种途径代谢,包括氧化、水解。beplayapp大约有23种代谢物由其代谢产生。3.CYP3A4主要介导该药物的氧化代谢,CYP1A2和CYP2A6酶的作用较小。13阿普咪司特的主要代谢物M12是o -去甲基化药物的一种非活性葡萄糖醛酸缀合形式。13其他一些主要代谢物M14和M16在抑制PDE4和炎症介质方面的活性明显低于它们的母体药物pre - remast。口服剂量后,在血浆中发现无变化的前美司特(45%)和无活性的代谢物,o -去甲基前美司特葡萄糖醛酸酯(39%)。10较小的代谢物M7和M17是活跃的,但只存在于约2%或更少的早乳期浓度中,并且可能对早乳期的作用没有显著的贡献。beplayapp10

悬停在以下产品上查看反应伙伴

淘汰路线

在尿和粪便中分别仅检出3%和7%的预咪唑特剂量不变的药物,表明代谢广泛,吸收率高。13

半衰期

该药的平均消除半衰期为6-9小时。714

间隙

健康患者的血浆清除率约为10升/小时。beplayapp13

的不利影响
改进决策支持和研究结果
有结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,以及发病率。
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利用我们结构化的不良反应数据改善决策支持和研究结果。
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毒性

小鼠口服LD50大于2000 mg/kg。大鼠口服LD50雄性为2000 mg/kg,雌性为300 mg/kg。16

过量的信息

在健康受试者中,接受最大剂量为100毫克(每天两次为50毫克)约5天,未观察到明显的毒性。beplayapp在服药过量的情况下,应给予支持性和对症治疗。请与当地中毒控制中心联系,了解最新的阿培拉斯特过量用药情况。15

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
在没有医疗保健提供者的帮助下,不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动,请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。
药物 交互
Abacavir 阿巴卡韦可能降低阿普美拉斯特的排泄率,从而导致血清中阿普美拉斯特水平升高。
Abametapir 阿美拉司特与阿美他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept 阿普美司特与阿巴西普合用可降低疗效。
Abemaciclib 阿贝昔利与阿普美拉特联用可促进代谢。
Abiraterone 阿普美拉特与阿比特龙合用可提高血清浓度。
Abrocitinib 阿布罗替尼与阿普美拉特联用可促进代谢。
Acalabrutinib 阿卡拉布替尼与阿普美拉特联用可促进代谢。
醋丁洛尔 乙酰丁醇与阿普美拉特联用可促进乙酰丁醇代谢。
Aceclofenac 乙酰氯芬酸可降低阿普美拉特的排泄率,从而导致血清中阿普美拉特水平升高。
Acemetacin 阿西美辛可降低阿普美司特的排泄率,从而导致血清中阿普美司特水平升高。
识别潜在的用药风险
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食物相互作用
  • 避免圣约翰草。Apremilast是CYP3A底物;因此,与CYP3A诱导剂圣约翰草合用可降低preremast的血清水平。
  • 带或不带食物服用。

产品

来自全球10多个地区的药品信息
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品牌处方产品
的名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Gln-apremilast 平板电脑 30毫克 口服 格伦马克制药公司 2022-11-14 不适用 加拿大的国旗
Otezla 片剂,覆膜 30毫克/ 1 口服 安进公司 2020-02-26 不适用 美国国旗
Otezla 片剂,覆膜 30毫克 口服 安进欧洲公司 2016-09-08 不适用 欧盟旗帜
Otezla 平板电脑 30毫克 口服 安进公司 2014-12-01 不适用 加拿大的国旗
Otezla 片剂,覆膜 30.0毫克/ 1 口服 Celgene公司公司 2014-04-03 不适用 美国国旗
Otezla 片剂,覆膜 30毫克 口服 安进欧洲公司 2016-09-08 不适用 欧盟旗帜
Otezla 片剂,覆膜 30毫克/ 1 口服 REMEDYREPACK INC .) 2021-07-14 不适用 美国国旗
非专利处方药
的名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Apremilast 片剂,覆膜 30毫克/ 1 口服 Amneal制药纽约有限责任公司 2021-07-05 不适用 美国国旗
Auro-apremilast 平板电脑 30毫克 口服 Auro制药公司 不适用 不适用 加拿大的国旗
Jamp Apremilast 平板电脑 30毫克 口服 Jamp制药公司 2022-11-14 不适用 加拿大的国旗
Mar-apremilast 平板电脑 30毫克 口服 Marcan制药公司 不适用 不适用 加拿大的国旗
Mint-apremilast 平板电脑 30毫克 口服 薄荷制药公司 不适用 不适用 加拿大的国旗
PMS-apremilast 平板电脑 30毫克 口服 Pharmascience公司 2022-11-14 不适用 加拿大的国旗
Sandoz Apremilast 平板电脑 30毫克 口服 山德士加拿大公司 2022-11-18 不适用 加拿大的国旗
Teva-apremilast 平板电脑 30毫克 口服 梯瓦加拿大有限公司 不适用 不适用 加拿大的国旗
混合的产品
的名字 成分 剂量 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Apremilast Apremilast(10毫克/ 1)+ Apremilast(20毫克/ 1)+ Apremilast(30毫克/ 1) 工具包 口服 Amneal制药纽约有限责任公司 2021-07-05 不适用 美国国旗
Apremilast Apremilast(10毫克/ 1)+ Apremilast(20毫克/ 1)+ Apremilast(30毫克/ 1) 工具包 口服 Amneal制药纽约有限责任公司 2021-07-05 不适用 美国国旗
Apremilast Apremilast(10毫克/ 1)+ Apremilast(20毫克/ 1)+ Apremilast(30毫克/ 1) 工具包 口服 Amneal制药纽约有限责任公司 2021-07-05 不适用 美国国旗
Auro-apremilast Apremilast(10毫克)+ Apremilast(20毫克)+ Apremilast(30毫克) 平板电脑 口服 Auro制药公司 不适用 不适用 加拿大的国旗
Auro-apremilast Apremilast(10毫克)+ Apremilast(20毫克)+ Apremilast(30毫克) 平板电脑 口服 Auro制药公司 不适用 不适用 加拿大的国旗
Auro-apremilast Apremilast(10毫克)+ Apremilast(20毫克)+ Apremilast(30毫克) 平板电脑 口服 Auro制药公司 不适用 不适用 加拿大的国旗
Auro-apremilast Apremilast(10毫克)+ Apremilast(20毫克)+ Apremilast(30毫克) 平板电脑 口服 Auro制药公司 不适用 不适用 加拿大的国旗
Auro-apremilast Apremilast(10毫克)+ Apremilast(20毫克)+ Apremilast(30毫克) 平板电脑 口服 Auro制药公司 不适用 不适用 加拿大的国旗
Auro-apremilast Apremilast(10毫克)+ Apremilast(20毫克)+ Apremilast(30毫克) 平板电脑 口服 Auro制药公司 不适用 不适用 加拿大的国旗
Gln-apremilast Apremilast(10毫克)+ Apremilast(20毫克)+ Apremilast(30毫克) 平板电脑 口服 格伦马克制药公司 不适用 不适用 加拿大的国旗

类别

ATC代码
L04AA32 - Apremilast
药物类别
化学分类所提供的Classyfire
描述
这种化合物属于称为酞酰亚胺的一类有机化合物。这些是芳香杂环化合物,含有1,3-二氧异吲哚胺部分。它们是邻苯二甲酸酐的亚胺衍生物。
王国
有机化合物
超类
Organoheterocyclic化合物
异吲哚及其衍生物
子课
Isoindolines
直接父
Phthalimides
选择父母
Isoindoles/N-acetylarylamines/苯甲醚/茴香醚/含苯氧基的化合物/烷基芳醚/n取代羧酸酰亚胺/砜类/Vinylogous酰胺/乙酰胺
显示6更多
乙酰胺/烷基芳基醚/苯甲醚/芳香族杂多环化合物/Azacycle/苯环型的/羰基/甲酰胺组/羧酸的衍生物/羧酸酰亚胺
展示22个
分子框架
芳香杂多环化合物
外部描述符
芳醚、砜、邻苯二酰亚胺、n -乙酰丙胺(CHEBI: 78540
受影响的生物
  • 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII
UP7QBP99PN
化学文摘号
608141-41-9
InChI关键
IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N
InChI
InChI = 1 s / C22H24N2O7S c1-5-31-19-11-14(9-10-18(19) 30-3) 17(12-32(28) 29)世界(26)15-7-6-8-16(23-13(2)25)20日(15)22日(24)27 / h6-11 17 H, 5、12 h2, 1-4H3, (25) H, 23日/ t17 - m1 / s1
国际命名
N - {2 - [(1) 1 - (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) 2-methanesulfonylethyl] 1, 3-dioxo-2, 3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}乙酰胺
微笑
CCOC1 = CC (= CC = C1OC) [C@@H] (CS (C) (= O) = O) N1C (= O) C2 = CC = CC(数控(C) = O) = C2C1 = O

参考文献

一般引用
  1. Molostvov G, Morris A, Rose P, Basu S, Muller G:选择性细胞因子抑制药物(CC-10004和CC-1088)对骨髓瘤和内皮细胞共培养中VEGF和IL-6表达及凋亡的影响中华血液病杂志,2002,24(3):366-75。[文章
  2. Abdulrahim H, Thistleton S, Adebajo AO, Shaw T, Edwards C, Wells A: Apremilast:一种用于治疗银屑病关节炎的PDE4抑制剂。《药物学专家意见》2015年5月;16(7):1099-108。doi: 10.1517 / 14656566.2015.1034107。Epub 2015年4月11日[文章
  3. Hoffmann M, Kumar G, Schafer P, Cedzik D, Capone L, Fong KL, Gu Z, Heller D, Feng H, Surapaneni S, Laskin O, Wu A: [(14)C]口服给药后空腹脾性、代谢和物质平衡。异种生物学报。2011 12月;41(12):1063-75。doi: 10.3109 / 00498254.2011.604745。Epub 2011年8月23日[文章
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  5. Fertig BA, Baillie GS: pde4介导的cAMP信号通路。中华心血管病杂志2018年1月31日;5(1)。pii: jcdd5010008。doi: 10.3390 / jcdd5010008。[文章
  6. 童波,刘霞,肖娟,苏刚:白塞病的免疫发病机制。前沿免疫。2019年3月29日;10:665。doi: 10.3389 / fimmu.2019.00665。eCollection 2019。[文章
  7. Young M, Roebuck HL: Apremilast,一种口服磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂:一种治疗银屑病患者的新型治疗选择。2016年12月28日(12):683-695。doi: 10.1002 / 2327 - 6924.12428。Epub 2016 11月21日。[文章
  8. 刘艳,周珊珊,吴安,刘华,彭明盛:阿莫司特联合甲氨蝶呤对类风湿关节炎和银屑病关节炎患者药代动力学的影响。临床药物开发。2014年11月;3(6):456-465。doi: 10.1002 / cpdd.109。Epub 2014年5月8日[文章
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  12. FDA批准,Otezla [链接
  13. Otezla产品资料[链接
  14. FDA批准药品:口服Otezla (preremast)片剂[链接
  15. 新西兰医疗安全[链接
  16. EMA标签,Otezla [链接
KEGG药物
D08860
PubChem化合物
11561674
PubChem物质
310264858
ChemSpider
9736448
BindingDB
50248919
RxNav
1492727
ChEBI
78540
ChEMBL
CHEMBL514800
ZINC000030691736
PDBe配体
A9L
RxList
RxList药物页面
Drugs.com
Drugs.com药物页面
维基百科
Apremilast
PDB项
7 cbq
化学物质
下载 (104 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件
4 主动不招聘 治疗 银屑病关节炎 1
4 完成 治疗 阿弗斯性口腔炎,复发 1
4 完成 治疗 心血管疾病(CVD)/银屑病(PsO) 1
4 完成 治疗 中心离心性瘢痕性脱发(CCCA) 1
4 完成 治疗 麻风结节性红斑 1
4 完成 治疗 Palmoplantar牛皮癣 1
4 完成 治疗 类银屑病 1
4 完成 治疗 银屑病(PsO) 1
4 完成 治疗 银屑病(PsO)/寻常型银屑病(斑块型银屑病)/银屑病的指甲 1
4 完成 治疗 寻常型银屑病(斑块型银屑病) 3.

药物经济学

制造商
不可用
外包商
不可用
剂型
形式 路线 强度
工具包 口服
设备;片剂,覆膜 口服
平板电脑 口服
平板电脑 口服 30毫克
片剂,覆膜 口服
片剂,覆膜 口服 30毫克
片剂,覆膜 口服 30毫克/ 1
片剂,覆膜 口服 30.0毫克/ 1
平板电脑,涂 口服
平板电脑,涂 口服 30毫克
片剂,覆膜 口服
价格
不可用
专利
专利号 儿科扩展 批准 到期(估计) 地区
US8802717 没有 2014-08-12 2023-03-19 美国国旗
US6962940 没有 2005-11-08 2023-03-19 美国国旗
US6020358 没有 2000-02-01 2018-10-30 美国国旗
US7208516 没有 2007-04-24 2023-03-19 美国国旗
US7659302 没有 2010-02-09 2023-03-19 美国国旗
US8455536 没有 2013-06-04 2023-03-19 美国国旗
US9018243 没有 2015-04-28 2023-03-19 美国国旗
US7427638 没有 2008-09-23 2024-11-17 美国国旗
US7893101 没有 2011-02-22 2023-12-09 美国国旗
US9872854 没有 2018-01-23 2034-05-29 美国国旗
US9724330 没有 2017-08-08 2023-03-19 美国国旗
US10092541 没有 2018-10-09 2034-05-29 美国国旗

属性

状态
固体
实验属性
财产 价值
熔点(°C) 156.1 http://www.guildlink.com.au/gc/ws/celgene/pi.cfm?product=cjpaprem
沸点(℃) 741.3±60.0 http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.9736448.html
pKa 12.58 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Apremilast#section=Solubility
预测性能
财产 价值
水溶度 0.0341毫克/毫升 ALOGPS
logP 1.86 ALOGPS
logP 1.31 Chemaxon
日志 -4.1 ALOGPS
pKa(最强酸性) 12.98 Chemaxon
pKa(最强基础) -4.2 Chemaxon
生理上的电荷 0 Chemaxon
氢受体计数 7 Chemaxon
氢供体数量 1 Chemaxon
极表面积 119.082 Chemaxon
可旋转键数 8 Chemaxon
折射性 119.1米3.·摩尔-1 Chemaxon
极化率 46.713. Chemaxon
环数 3. Chemaxon
生物利用度 1 Chemaxon
五原则 是的 Chemaxon
Ghose用过滤器 是的 Chemaxon
Veber法则 没有 Chemaxon
MDDR-like规则 是的 Chemaxon
ADMET预测特征
不可用

光谱

质谱仪(NIST)
不可用
光谱
光谱 光谱类型 飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V,阳性(标注) 预测质/女士 不可用
预测质谱- 20V,阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V,阳性(标注) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 10V,阴性(标注) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 20V,阴性(标注) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V,阴性(标注) 预测质/女士 不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型
使用我们的结构化和基于证据的数据集开启新
洞察和加速药物研究。
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使用我们的结构化和循证数据集来解锁新的见解并加速药物研究。
了解更多
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
拮抗剂
通用函数
不可用
特定的功能
3',5'-环核苷酸磷酸二酯酶活性
基因名字
PDE4
Uniprot ID
Q86V67
Uniprot名字
磷酸二酯酶同工酶4
分子量
11946.535哒
参考文献
  1. Baumer W, Hoppmann J, Rundfeldt C, Kietzmann M:高选择性磷酸二酯酶4抑制剂治疗过敏性皮肤病和牛皮癣。炎症过敏药物靶点。2007年3月6日(1):17-26。[文章
  2. Abdulrahim H, Thistleton S, Adebajo AO, Shaw T, Edwards C, Wells A: Apremilast:一种用于治疗银屑病关节炎的PDE4抑制剂。《药物学专家意见》2015年5月;16(7):1099-108。doi: 10.1517 / 14656566.2015.1034107。Epub 2015年4月11日[文章
  3. Afra TP, Razmi TM, Dogra S: Apremilast在银屑病及超越:大希望在小分子。印度皮肤病在线杂志2019年1- 2月;10(1):1-12。doi: 10.4103 / idoj.IDOJ_437_18。[文章
  4. FDA批准药品:口服Otezla (preremast)片剂[链接

种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
底物
通用函数
维生素d3 25-羟化酶活性
特定的功能
细胞色素P450是一组巯基血红素单加氧酶。在肝微粒体中,这种酶参与nadph依赖的电子传递途径。它进行各种氧化反应…
基因名字
CYP3A4
Uniprot ID
P08684
Uniprot名字
细胞色素P450 3A4
分子量
57342.67哒
参考文献
  1. Hoffmann M, Kumar G, Schafer P, Cedzik D, Capone L, Fong KL, Gu Z, Heller D, Feng H, Surapaneni S, Laskin O, Wu A: [(14)C]口服给药后空腹脾性、代谢和物质平衡。异种生物学报。2011 12月;41(12):1063-75。doi: 10.3109 / 00498254.2011.604745。Epub 2011年8月23日[文章
  2. Zerilli T, Ocheretyaner E: Apremilast (Otezla):成人银屑病和银屑病关节炎的一种新的口服疗法。2015年8月;40(8):495-500。[文章
  3. Young M, Roebuck HL: Apremilast,一种口服磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂:一种治疗银屑病患者的新型治疗选择。2016年12月28日(12):683-695。doi: 10.1002 / 2327 - 6924.12428。Epub 2016 11月21日。[文章
  4. FDA批准药品:口服Otezla (preremast)片剂[链接
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
底物
通用函数
类固醇羟化酶活性
特定的功能
香豆素7-羟化酶活性高。可作用于抗癌药物环磷酰胺和异环磷酰胺的羟基化作用。黄曲霉毒素B1代谢激活能力强。Const……
基因名字
体内CYP2A6基因表现
Uniprot ID
P11509
Uniprot名字
细胞色素P450 2A6
分子量
56501.005哒
参考文献
  1. Zerilli T, Ocheretyaner E: Apremilast (Otezla):成人银屑病和银屑病关节炎的一种新的口服疗法。2015年8月;40(8):495-500。[文章
  2. FDA批准药品:口服Otezla (preremast)片剂[链接
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
底物
通用函数
氧化还原酶活性,作用于配对供体,结合或减少分子氧,还原黄素或黄蛋白作为一个供体,并结合一个氧原子
特定的功能
细胞色素P450是一组巯基血红素单加氧酶。在肝微粒体中,这种酶参与nadph依赖的电子传递途径。它能氧化多种结构上不…
基因名字
CYP1A2
Uniprot ID
P05177
Uniprot名字
细胞色素P450 1A2
分子量
58293.76哒
参考文献
  1. Zerilli T, Ocheretyaner E: Apremilast (Otezla):成人银屑病和银屑病关节炎的一种新的口服疗法。2015年8月;40(8):495-500。[文章
  2. FDA批准药品:口服Otezla (preremast)片剂[链接

转运蛋白

种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
底物
通用函数
异种生物转运atp酶活性
特定的功能
能量依赖外排泵负责减少多药耐药细胞的药物积累。
基因名字
ABCB1
Uniprot ID
P08183
Uniprot名字
多药耐药蛋白
分子量
141477.255哒

创建于2007年11月18日18:26 /更新于2023年1月1日23:20