Crizotinib

识别

总结

Crizotinib是一个受体酪氨酸激酶抑制剂用于治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤已确认为间变性淋巴瘤激酶(碱性),或ROS1-positive。

品牌名称

结果

通用名称

Crizotinib

beplay体育安全吗DrugBank加入数量

DB08865

背景

Crizotinib酪氨酸激酶受体抑制剂用于治疗间变性淋巴瘤激酶(碱性)或ROS1-positive非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤,以及ALK-positive间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和炎症肿瘤染色法(IMT)。⁴通过针对棘皮动物microtubule-associated蛋白质像4 (EML4)筛选融合蛋白,crizotinib提供健壮的有效性在治疗非小细胞肺癌患者的这种类型的重排。³Crizotinib first-in-class药物用于治疗ALK-positive肿瘤。第二代和第三代ALK-tyrosine激酶抑制剂已经克服了许多药效学和遗传抗性机制crizotinib是容易的。³Crizotinib被FDA批准,2011年它的使用伴随着FDA批准的测试用于检测碱性和ROS1重组。⁴

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

结构Crizotinib (DB08865)

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重量

平均:450.337
单一同位素的:449.11854397

化学公式

C₂₁H₂₂Cl₂FN₅O

同义词

• (R) crizotinib
• Crizotinib
• Crizotinibum

外部id

• 1066年
• PF 02341066
• PF 2341066
• pf - 02341066
• pf - 2341066

药理学

指示

Crizotinib的激酶抑制剂表示治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的肿瘤间变性淋巴瘤激酶(碱性)或ROS1-positive被fda批准的测试。⁴Crizotinib也表示治疗复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL) ALK-positive儿科患者1年年龄和年长和年轻的成年人。crizotinib的安全性和有效性尚未建立在老年人与复发或难治性系统性ALK-positive ALCL。⁴此外,crizotinib表示治疗成人和儿科患者1岁及以上与不可切除的肿瘤复发或难治性炎症染色ALK-positive (IMT)。⁴

减少药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
以证据为基础的和结构化的数据集。

看看

构建、训练和验证预测机器学习模型与结构化数据集。

看看

相关条件

• 转移性非小细胞肺癌
• 耐火材料间变性大细胞淋巴瘤
• 复发性炎症肿瘤染色法
• 耐火材料炎症肿瘤染色法
• 复发间变性大细胞淋巴瘤
• 不可切除的肿瘤炎症染色法

禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。

了解更多

避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。

了解更多

药效学

在研究的第一阶段中,37多种实体瘤患者对治疗癌症耐火材料收到50至300毫克的crizotinib每日或每天两次。在这一组,两个非小细胞肺癌(NSCLC)患者表现出棘皮动物microtubule-associated蛋白质像4 (EML4)间变性淋巴瘤激酶(碱性)突变对治疗;因此,研究专注于先进的ALK-positive疾病患者。¹在这组患者中,6个月无进展生存在crizotinib用户大约是72%。相比,碱性mutation-positive病人没有收到crizotinib患者体内碱性mutation-positive crizotinib两年总体生存率较高(54% vs 36%)。¹

crizotinib的使用可能会导致肝毒性,间质性肺病(ILD),肺炎,QT间隔延长,心动过缓,严重的视力丧失,embryo-fetal毒性和胃肠道毒性在儿童和年轻成人患者间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或儿科患者炎症肿瘤染色法(IMT)。⁴

的作用机制

Crizotinib酪氨酸激酶受体抑制剂,目标间变性淋巴瘤激酶(碱性),肝细胞生长因子受体(HGFR c-MET) ROS1 (c-ros)和Recepteur d’origine Nantais(罗恩)。⁴当激活时,碱抑制细胞凋亡,促进细胞增殖,ALK-gene易位可能导致致癌融合蛋白的表达。一小部分非小细胞肺癌(NSCLC)患者ALK-positive肿瘤。大多数病例的特点是融合嵌合蛋白的碱性棘皮动物microtubule-associated蛋白质像4 (EML4),导致激酶活性增加。^1,4Crizotinib抑制碱通过抑制其磷酸化和创建一个不活跃的蛋白质构象。³这最终会降低细胞携带这种基因突变的增殖和肿瘤的生存能力。⁴

在体外分析肿瘤细胞系证明crizotinib抑制碱性,ROS1, c-Met磷酸化浓度的方式。在活的有机体内研究在小鼠肿瘤异种移植,表示EML4 -或nucleophosmin (NPM)筛选融合蛋白或c-Met表明crizotinib具有抗肿瘤活性。⁴

目标	行动	生物
一个筛选酪氨酸激酶受体	抑制剂	人类
一个肝细胞生长因子受体	抑制剂	人类
一个原癌基因酪氨酸受体激酶ROS	抑制剂	人类
一个Macrophage-stimulating蛋白受体	抑制剂	人类

吸收

患者胰腺癌、结直肠、肉瘤、间变性大细胞淋巴瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)处理crizotinib剂量从每天100毫克到300毫克,一天两次,平均AUC和C_马克斯dose-proportional的方式增加。²一个crizotinib与平均吸收剂量的crizotinib t_马克斯4到6小时。⁴在病人接受多个剂量的crizotinib 250毫克每天两次(n = 167),平均AUC是2321.00 ng⋅人力资源/毫升,平均C_马克斯99.60 ng / mL,中值t_马克斯是5.0小时。¹crizotinib的平均绝对生物利用度为43%,从32%到66%不等。吃太多高脂肪食物减少AUC_0-INF和C_马克斯crizotinib的大约14%。⁴出生时的年龄、性别和种族(亚洲和非亚洲患者)没有临床显著影响crizotinib药物动力学。的病人不到18岁,高体重降低crizotinib曝光。⁴

的体积分布

后一个静脉注射剂量,分布的平均体积(Vss) crizotinib 1772 L。⁴

蛋白结合

Crizotinib 91%血浆蛋白。在体外研究表明,这不是受到药物浓度的影响。⁴

新陈代谢

Crizotinib主要在肝脏代谢,CYP3A4和CYP3A5和经历一个O-dealkylation,后续阶段2接合。¹Non-metabolic消除,如胆汁排泄,不能排除在外。⁵pf - 06260182(两个组成非对映体,pf - 06270079和pf - 06270080)是唯一的活性代谢物的crizotinib已被确认。在体外研究表明,相比crizotinib pf - 06270079和pf - 06270080大约3 - 8番少的间变性淋巴瘤激酶(alaska airlines)和2.5 - 4倍更少的对肝细胞生长因子受体(HGFR c-Met)。⁵

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• Crizotinib
  • pf - 06260182

路线的消除

在管理一个250毫克剂量放射性标记的crizotinib健康受试者,63%和22%的服用剂量是在粪便和尿液中恢复过来。不变crizotinib代表大约53%和2.3%的服用剂量在粪便和尿液,分别。⁴

半衰期

单剂量的crizotinib后,等离子体终端半衰期是42小时。⁴

间隙

在稳态(250毫克每日两次)crizotinib均值明显间隙(CL / F) 60 L /人力资源。这个值低于一个后发现一个250毫克口服剂量(100 L /人力资源),⁴,可能由于CYP3A自动阻尼。⁵

的不利影响

提高决策支持与研究成果

与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。

了解更多

改善决策支持与研究结果与我们的结构化不利影响数据。

了解更多

毒性

的最大耐受剂量crizotinib是一样的推荐剂量方案(250毫克每日两次)。这是定义基于第一阶段在晚期实体肿瘤患者剂量研究。治疗crizotinib过量应该包含有症状的治疗和其他支持措施。没有解药crizotinib。⁶在体外和在活的有机体内研究表明,crizotinib是基因毒性,艾姆斯测试表明crizotinib不是诱变。致癌性研究crizotinib尚未执行。⁴

雌老鼠,500毫克/公斤/天(大约10倍人类推荐剂量根据身体表面积)的crizotinib 3天诱导卵泡的单细胞坏死。在雄性老鼠,50毫克/公斤/天的crizotinib(大于1.7倍人类推荐剂量)28天诱导睾丸粗线的精母细胞退化。⁴

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 在您的软件的交互
1,2-Benzodiazepine	1的新陈代谢,2-Benzodiazepine结合Crizotinib时可以减少。
Abametapir	血清浓度的Crizotinib时可以增加与Abametapir相结合。
Abatacept	的新陈代谢Crizotinib结合Abatacept时可以增加。
Abemaciclib	的新陈代谢Abemaciclib结合Crizotinib时可以减少。
Abiraterone	阿比特龙的新陈代谢可以结合Crizotinib时下降。
Abrocitinib	血清浓度的Crizotinib时可以增加与Abrocitinib相结合。
Acalabrutinib	的新陈代谢Acalabrutinib结合Crizotinib时可以减少。
醋丁洛尔	醋丁洛尔Crizotinib可能增加心搏徐缓的活动。
苊香豆醇	的新陈代谢苊香豆醇结合Crizotinib时可以减少。
18beplay下载	的新陈代谢Crizotinib可以增加与对乙酰氨基酚相结合。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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食物相互作用

• 避免葡萄柚产品。葡萄柚抑制CYP3A4代谢,增加血清水平的crizotinib。
• 避免圣约翰草。该草本诱发CYP3A4代谢,降低血清水平的crizotinib。
• 有或没有食物。高脂肪食物减少药物的吸收,而不是一个临床上重要的程度。

产品

药物产品信息从10 +全球地区

我们的数据集提供批准产品信息包括:
剂量、剂型、贴标机、路线管理和市场营销。

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品牌名称的处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
结果	胶囊	250毫克	口服	辉瑞加拿大城市	2012-05-10	不适用
结果	胶囊	250毫克	口服	辉瑞欧洲马Eeig	2016-09-08	不适用
结果	胶囊	250毫克/ 1	口服	辉瑞实验室Div辉瑞制药(pfe . n:行情)	2011-08-26	不适用
结果	胶囊	200毫克	口服	辉瑞欧洲马Eeig	2016-09-08	不适用
结果	胶囊	250毫克	口服	辉瑞欧洲马Eeig	2016-09-08	不适用
结果	胶囊	200毫克	口服	辉瑞加拿大城市	2012-05-10	不适用
结果	胶囊	200毫克	口服	辉瑞欧洲马Eeig	2016-09-08	不适用
结果	胶囊	200毫克/ 1	口服	辉瑞实验室Div辉瑞制药(pfe . n:行情)	2011-08-26	不适用

类别

ATC代码

L01ED01——Crizotinib

• L01ED——间变性淋巴瘤激酶抑制剂(碱性)
• L01E -蛋白激酶抑制剂
• L01——抗肿瘤的药物
• L -抗肿瘤药和IMMUNOMODULATING代理

药物类别

• 氨基比林
• 间变性淋巴瘤激酶抑制剂(碱性)
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤药和Immunomodulating代理
• Bradycardia-Causing代理
• 细胞色素p - 450 CYP2B6抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2B6抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抑制剂(中度)
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP3A4基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A4基质与狭窄的治疗指数
• 细胞色素p - 450 CYP3A5抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A5抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP3A5基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A5基质与狭窄的治疗指数
• 细胞色素p - 450酶抑制剂
• 细胞色素p - 450基质
• 酶抑制剂
• 激酶抑制剂
• 中度风险QTc-Prolonging代理
• 狭窄的药物治疗指数
• OCT2抑制剂
• 有机阳离子转运体1抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板
• 22基板和一个狭窄的治疗指数
• 哌啶
• 蛋白激酶抑制剂
• 吡啶
• QTc延长代理
• 受体酪氨酸激酶抑制剂
• 酪氨酸激酶抑制剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于有机化合物的类称为pyrazolylpyridines。这些是包含pyrazolylpyridine骨架的化合物,包括吡唑与(非融合)吡啶的债券。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

吡啶和衍生品

子课

Pyrazolylpyridines

直接父

Pyrazolylpyridines

选择父母

二氯代苯/烷基芳基醚/氨基比林和衍生品/氟苯/哌啶/芳基氯化物/芳基氟化物/Imidolactams/摘要/Heteroaromatic化合物 /Azacyclic化合物/二烃基胺/一级胺/Organochlorides/Organofluorides/Organopnictogen化合物/碳氢化合物的衍生品

显示7多

基

1,3-dichlorobenzene/3-pyrazolylpyridine/烷基芳基醚/胺/氨基比林/芳香heteromonocyclic化合物/芳基氯/芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle /氮杂茂/苯环型的/氯苯/醚/氟苯/Halobenzene/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/Imidolactam/单环苯一半/有机氮的化合物/有机氧化合物/Organochloride/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/哌啶/伯胺/邻二氮杂茂/二级脂肪胺/仲胺

显示23日更

分子框架

芳香heteromonocyclic化合物

外部描述符

3 - (1 - (2,6-dichloro-3-fluorophenyl)乙氧基的)5 - [1 - (piperidin-4-yl) pyrazol-4-yl] pyridin-2-amine (CHEBI: 64310)

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

53 ah36668s

化学文摘号

877399-52-5

InChI关键

KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N

InChI

InChI = 1 s / C21H22Cl2FN5O / c1-12 (19-16 (22) 2-3-17 (24) 20 (19) 23) 30-18-8-13 (9-27-21 (18) 25) 30-18-8-13 (11 - 14) 15-4-6-26-7-5-15 / h2-3, 8 - 12, 15日,26日h, 4-7H2, 1 h3 (H2, 25岁,27)/病人- m1 / s1

国际命名

3 - [(1 r) - 1 - (2, 6-dichloro-3-fluorophenyl)乙氧基的]5 - [1 - (piperidin-4-yl) 1 h-pyrazol-4-yl] pyridin-2-amine

微笑

C [C@@H] (OC1 = CC (= CN = C1N) C1 = CN (N = C1) C1CCNCC1) C1 = C (Cl) C = CC (F) = C1Cl

引用

合成参考

崔,JJ。,et al. (2014). Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors (U.S. Patent No. US 8,785,632 B2). U.S. Patent and Trademark Office. https://patentimages.storage.googleapis.com/d5/82/7a/7fec499c2af772/US8785632.pdf

一般引用

1. 蒂姆,Kolesar JM: Crizotinib治疗非小细胞肺癌。是J卫生系统制药。2013年6月1日,70 (11):943 - 7。doi: 10.2146 / ajhp120261。(文章]
2. 福德点,鲁丁厘米:Crizotinib在非小细胞肺癌的治疗。当今Pharmacother专家。2012年6月,13 (8):1195 - 201。doi: 10.1517 / 14656566.2012.688029。(文章]
3. Heigener DF,介意M: Crizotinib。最近的结果实用癌症杂志2018;211:57 - 65。doi: 10.1007 / 978 - 3 - 319 - 91442 - 8 - _4。(文章]
4. FDA批准的药物产品:结果(crizotinib)胶囊口服使用[链接]
5. 食品药品监督管理局临床药理学和生物药剂学审查:结果(crizotinib)胶囊口服使用(链接]
6. 加拿大卫生部批准的药物产品:结果(crizotinib)胶囊口服使用[链接]

外部链接

KEGG药物

D09731

PubChem化合物

11626560

PubChem物质

310264901

ChemSpider

9801307

BindingDB

50306682

RxNav

1148495

ChEBI

64310年

ChEMBL

CHEMBL601719

锌

ZINC000035902489

网页

PA165946122

PDBe配体

VGH

RxList

RxList药物页面

Drugs.com

Drugs.com药物页面

维基百科

Crizotinib

PDB项

2 wgj/2 xp2/2 yfx/3 zbf/4 x/4答/4 c9w/5 aaa/5艺术展/5 aac格式…

显示一个

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	积极不招聘	治疗	碱性或ROS1-positive非小细胞肺癌	1
4	招聘	治疗	间变性大细胞淋巴瘤/IMT/非小细胞肺癌,肺癌,癌症	1
4	未知的状态	治疗	ALK-Positive间变性大细胞淋巴瘤	1
4	撤销	治疗	系统间变性大细胞淋巴瘤	1
3	积极不招聘	治疗	肿瘤	1
3	积极不招聘	治疗	非小细胞肺癌,肺癌,癌症	2
3	积极不招聘	治疗	非小细胞肺癌(腺癌)	1
3	完成	治疗	先进的恶性肿瘤/癌/肺恶性肿瘤/非小细胞肺癌,肺癌,癌症	1
3	完成	治疗	非小细胞肺癌,肺癌,癌症	1
3	完成	治疗	非小细胞肺癌(腺癌)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服
胶囊	口服	200毫克/ 1
胶囊	口服	250毫克/ 1
胶囊,涂	口服	200毫克
胶囊,涂	口服	250毫克
胶囊	口服	200毫克
胶囊	口服	250毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
CA2517256	没有	2013-04-30	2024-02-26
CA2577937	没有	2010-12-21	2025-08-15
CA2578066	没有	2011-10-11	2025-08-15
CA2632286	没有	2011-11-15	2026-11-23
US7825137	没有	2010-11-02	2027-05-12
US7858643	没有	2010-12-28	2029-10-08
US7230098	没有	2007-06-12	2025-08-26
US8217057	没有	2012-07-10	2029-11-06
US8785632	没有	2014-07-22	2025-03-01

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	不溶性	FDA化学评:结果(crizotinib)胶囊。可以在https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202570Orig1s000ChemR.pdf
logP	1.83	EMA评估报告:结果(crizotinib)胶囊。可以在https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation - report/xalkori h - c - 2489 - 2 - 0039 - epar -评估- - variation_en.pdf报告
pKa	9.4和5.6	FDA化学评:结果(crizotinib)胶囊。可以在https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202570Orig1s000ChemR.pdf

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00611毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.82	ALOGPS
logP	3.57	Chemaxon
日志	-4.9	ALOGPS
pKa最强(基本)	10.12	Chemaxon
生理上的电荷	1	Chemaxon
氢受体数	5	Chemaxon
氢供体数	2	Chemaxon
极地表面面积	77.992	Chemaxon
可旋转键数	5	Chemaxon
折射性	128.43米3·摩尔1	Chemaxon
极化率	45.443	Chemaxon
数量的戒指	4	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五个原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

预测ADMET特性

财产	价值	概率
人类肠道吸收	+	1.0
血脑屏障	+	0.9721
Caco-2渗透	- - - - - -	0.5672
22基板	底物	0.6938
我22抑制剂	Non-inhibitor	0.6713
22抑制剂二世	抑制剂	0.7105
肾有机阳离子转运体	抑制剂	0.5464
CYP450 2 c9衬底	Non-substrate	0.7545
CYP450 2 d6衬底	Non-substrate	0.7023
CYP450 3 a4衬底	底物	0.6029
CYP450 1 a2衬底	抑制剂	0.6676
CYP450 2 c9抑制剂	抑制剂	0.5
CYP450 2 d6抑制剂	Non-inhibitor	0.8662
CYP450 2 c19抑制剂	抑制剂	0.6237
CYP450 3 a4酶抑制剂	Non-inhibitor	0.6301
CYP450抑制滥交	高CYP抑制滥交	0.8676
艾姆斯测试	非艾姆斯有毒	0.5981
致癌性	Non-carcinogens	0.8018
生物降解	没有准备好可生物降解	1.0
大鼠急性毒性	2.6581 LD50,摩尔/公斤	不适用
hERG抑制(预测)	强有力的抑制剂	0.643
hERG抑制(预测II)	抑制剂	0.7877

ADMET数据预计使用admetSAR,一个免费的工具评估化学ADMET性质。(23092397)

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS / MS谱- 10 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 20 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 40 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 10 v,负(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 20 v -(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 40 v -(注释)	预测质/女士	不可用
质/ MS谱——LC-ESI-qTof、积极的	质/女士	不可用
MS / MS谱、积极的	质/女士	splash10 - 0 udi fc52c38f3359a378554a——1693800000

药物在2013年3月28日17:22 /更新在2月22日,2023 06:09