Amifampridine

识别

总结

Amifampridine是一个电压门控钾通道阻断剂用于治疗Lambert-Eaton肌无力的综合症。

品牌名称

Firdapse, Ruzurgi

通用名称

Amifampridine

beplay体育安全吗DrugBank加入数量

DB11640

背景

Amifampridine或3,4-diaminopyridine (3 4-DAP),是一种季铵化合物,阻断突触前钾离子通道,随后延长动作电位和突触前增加钙浓度¹。这是首次发现在苏格兰在1970年代及其对神经肌肉疾病的临床疗效,包括Lambert-Eaton肌无力的症状(氨基酸),已在1980年代调查⁶。Amifampridine磷酸是一种更稳定的盐作为活性成分的EMA-approved Firdapse,以前营销不致缺乏。目前作为一线治疗症状性氨基酸在成人患者和理想作为划分剂量口服药片,一天三到四次。Firdapse (amifampridine)是由美国食品及药物管理局正式批准用于治疗成人问题早在2018年11月⁷。

氨基酸是一种少见的自身免疫性疾病的神经肌肉接头的特点是近端肌肉无力、抑郁腱反射,posttetanic势差现象除了自主功能障碍¹。beplayapp约50 - 60%的患者出现更快进步的氨基酸和小细胞肺癌,影响预后¹。氨基酸患者血清抗体发展突触前P / q型电压门控钙通道,导致突触前钙含量降低和减少量子释放乙酰胆碱,主要负责造成问题的症状¹。降低乙酰胆碱释放的神经肌肉接头导致减少正常小终板电位的振幅,频率和足够的乙酰胆碱水平的激活突触后的肌肉纤维后单个神经冲动¹。这导致复合肌肉动作电位的降低城市规划机构(CMAP)¹。问题包括免疫疗法,如传统的免疫抑制治疗或静脉注射免疫球蛋白,然而这种治疗方法的病人推荐治疗症状不会足够了¹。Amifampridine是氨基酸的多发地的治疗方案。

III期临床试验的成人患者氨基酸治疗amifampridine显著提高氨基酸的症状与安慰剂相比具有良好的耐受性²。在临床研究证明涉及健康的志愿者,药物动力学和系统性接触amifampridine N-acetyl-transferase遗传差异的影响(NAT)酶(乙酰化器表型)和NAT2基因型,这是受遗传变异¹²。慢乙酰化器是在更高的风险经历药物相关的不良反应,如感觉异常、恶心、头痛¹²。

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

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结构Amifampridine (DB11640)

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重量

平均:109.132
单一同位素的:109.063997237

化学公式

C₅H₇N₃

同义词

• 3,4-DAP
• 3,4-Diaminopyridine
• 3,4-Pyridinediamine
• 4,5-Diaminopyridine
• Amifampridine
• 衣冠楚楚的

外部id

• nsc - 521760

药理学

指示

Amifampridine表示Lambert-Eaton的症状治疗肌无力的综合症(氨基酸)在成人和儿科患者。¹¹然而,目前只有Firdapse品牌amifampridine表示治疗氨基酸在成人和儿科患者,虽然Ruzurgi品牌amifampridine表示治疗问题只有在病人6不到17岁。^11,9

减少药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
以证据为基础的和结构化的数据集。

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构建、训练和验证预测机器学习模型与结构化数据集。

看看

相关条件

• 兰伯特伊顿肌无力的综合征(氨基酸)

禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。

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避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。

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药效学

管理amifampridine莱斯在临床试验中导致患者改善复合肌肉动作电位的城市规划机构(CMAP),肌肉功能,量化重症肌无力(评分)得分¹。一例略微延长间隔的高职院校学前教育专业在男性患者氨基酸和euthyroid慢性甲状腺炎治疗90毫克的amifampridine结合100毫克咪唑硫嘌呤¹。我n体外,amifampridine调节心脏传导和诱导阶段在不同的动脉收缩从几个物种¹。此外,它刺激potassium-evoked多巴胺和去甲肾上腺素释放在鼠海马切片和移植大脑中乙酰胆碱释放¹。它也可以加强肾上腺素能和胆碱能神经肌肉gatrointestinal呼吸道传播¹。在一个单一的药代动力学研究中,没有观察到效果amifampridine磷酸盐的心脏复极化间隔评估使用高职院校学前教育专业¹²。没有心率变化,房室传导或心脏去极化测量的心率、公关和QRS时间间隔时间¹²。

的作用机制

Amifampridine症状治疗,增加神经肌肉接点的乙酰胆碱浓度。它选择性地阻断突触前快速电压门控钾通道,从而延长细胞膜去极化和动作电位,增加钙运输到神经末梢。增加细胞内钙提高胞外分泌acetylcholine-containing囊泡和提高脉冲传输在中央,自主,神经肌肉突触^1,12。Amifampridine提高肌肉力量和休息复合肌肉动作电位振幅城市规划机构(CMAP)的整体加权平均差1.69 mV¹²。

目标	行动	生物
一个电压门控钾通道亚科一员1	拦截器	人类

吸收

通过amifampridine迅速吸收在人类血浆浓度达到峰值0.6到1.3小时¹²。单剂量口服20毫克amifampridine禁食人导致平均血浆浓度峰值(Cmax)从16到137 ng / mL¹²。生物利用度约为93 - 100%基于复苏unmetabolised amifampridine和主要3-N-acetylated amifampridine尿液的代谢物¹²。食品消费减少amifampridine吸收和曝光时间达到最大浓度下降(达峰时间)³。近似,食品消费降低了Cmax平均20% ~ 44%,降低AUC ~。基于几何平均比率¹²。

系统性接触amifampridine NAT的整体代谢乙酰化活动影响酶和NAT2基因型⁴。NAT酶是高度多态的结果变量慢乙酰化器(SA)和快速乙酰化器(RA)表型。慢乙酰化器更容易增加系统性接触amifampridine,并且可能需要更高剂量的治疗效果^4,12。

的体积分布

在健康的志愿者,等离子体的体积分布amifampridine表明RUZURGI药物有中度到高体积的分布。⁹在大鼠2毫克/公斤注入后,在稳态分布的体积是2.8±0.7 L /公斤。⁵排泄的药物浓度最高的器官,包括肝脏、肾、胃肠道、和一些组织的腺功能,如泪,唾液,粘液,垂体,甲状腺腺体¹²。浓度在组织通常类似于或大于在等离子体浓度¹²。

蛋白结合

体外人血浆蛋白结合amifampridine和3-N-acetyl amifampridine是25.3%和43.3%,分别。⁹

新陈代谢

Amifampridine广泛代谢3-N-acetyl-amifampridine N-acetyltransferase 2 (NAT2),这被认为是一个不活跃的代谢物。¹¹

在产品下面查看合作伙伴的反应

• Amifampridine
  • 3-N-acetylamifampridine

路线的消除

口服后,超过93%的总amifampridine肾在24小时内取消³。beplayapp大约19%的总renally-excreted剂量在父药物形式,和大约74 - 81.7%的剂量是在其代谢物形式¹²。

半衰期

amifampridine的平均消除半衰期为3.6到4.2小时和4.1到4.8小时3-N-acetyl amifampridine代谢物。⁹

间隙

整体间隙amifampridine代谢和肾;它主要是清除N-acetylation从等离子体通过新陈代谢¹²。口服后一个20或30毫克剂量的RUZURGI健康志愿者,amifampridine明显口服间隙(CL / F)是149年到214年L / h。⁹

的不利影响

提高决策支持与研究成果

与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。

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改善决策支持与研究结果与我们的结构化不利影响数据。

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毒性

近似口服LD50 > 25毫克/公斤在老鼠老鼠和100毫克/公斤。近似静脉LD50 25毫克/公斤在老鼠和老鼠¹³。在小鼠腹腔和皮下LD50 20毫克/公斤,35毫克/公斤,分别¹。临床经验有限amifampridine过量。急性药物过量的症状可能包括腹痛,而且应该与治疗中止反应和起始的支持性护理密切监测病毒的迹象。没有特定的解药amifampridine¹²。

在体外amifampridine显示,没有临床相关的致癌基因毒性的潜力。然而,在2年的老鼠的一项研究中,amifampridine很小但是显著剂量的增加引起的神经鞘瘤的发病率在男女双方和子宫内膜癌的女性¹²。在剂量高于推荐剂量对于人类来说,amifampridine引起剂量的百分比增加怀孕的老鼠和胎死腹中的孩子¹²。对中央和自主神经系统的影响,增加肝脏和肾脏重量和心脏的影响(第二度房室传导阻滞)被认为在repeat-dose毒性研究在大鼠和狗¹²。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 在您的软件的交互
Acrivastine	延长的风险或严重性高职院校学前教育专业Acrivastine结合Amifampridine时可以增加。
腺苷	延长的风险或严重性高职院校学前教育专业腺苷结合Amifampridine时可以增加。
西萝芙木碱	延长的风险或严重性高职院校学前教育可以增加当西萝芙木碱结合Amifampridine。
Alfuzosin	延长的风险或严重性高职院校学前教育专业Alfuzosin结合Amifampridine时可以增加。
阿利马嗪	延长的风险或严重性高职院校学前教育可以增加当阿利马嗪与Amifampridine相结合。
金刚烷胺	延长的风险或严重性高职院校学前教育专业金刚烷胺结合Amifampridine时可以增加。
Ambenonium	不利影响的风险或严重性Ambenonium结合Amifampridine时可以增加。
氨茶碱	癫痫发作的风险或严重性氨茶碱时可以增加与Amifampridine相结合。
胺碘酮	延长的风险或严重性高职院校学前教育可以增加当Amifampridine结合胺碘酮。
Amisulpride	延长的风险或严重性高职院校学前教育专业时可以增加Amifampridine醇和四种结合。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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食物相互作用

• 有或没有食物。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Amifampridine磷酸	8 hf8fin815	446254-47-3	KAICRBBQCRKMPO-UHFFFAOYSA-N

国际/其他品牌

Firdapse/不致缺乏

品牌名称的处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Amifampridine塞族	平板电脑	10毫克	口服	塞尔维亚Sa	2022-06-01	不适用
Amifampridine塞族	平板电脑	10毫克	口服	塞尔维亚Sa	2022-06-01	不适用
Amifampridine塞族	平板电脑	10毫克	口服	塞尔维亚Sa	2022-06-01	不适用
Firdapse	平板电脑	10毫克	口服	塞尔维亚Sa	2020-12-20	不适用
Firdapse	平板电脑	10毫克/ 1	口服	催化剂制药公司。	2019-01-07	不适用
Firdapse	平板电脑	10毫克	口服	Kye制药公司。	2020-10-23	不适用
Ruzurgi	平板电脑	10毫克/ 1	口服	Jacobus制药公司有限公司	2019-07-02	2023-11-30
Ruzurgi	平板电脑	10毫克	口服	Medunik加拿大	2020-09-24	不适用

类别

ATC代码

N07XX05——Amifampridine

• N07XX——其他神经系统药物
• N07X——其他神经系统药物
• N07——其他神经系统药物
• N -神经系统

药物类别

• 胺
• 氨基比林
• 膜运输调节器
• 其他中枢神经系统代理
• 中度风险QTc-Prolonging代理
• OCT2抑制剂
• 周围神经系统代理
• 钾离子通道阻滞剂
• 吡啶
• QTc延长代理

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于有机化合物的类称为氨基比林和衍生品。这些是有机杂环化合物含有一个氨基吡啶环。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

吡啶和衍生品

子课

氨基比林和衍生品

直接父

氨基比林和衍生品

选择父母

Heteroaromatic化合物/Azacyclic化合物/一级胺/Organopnictogen化合物/碳氢化合物的衍生品

基

胺/氨基比林/芳香heteromonocyclic化合物/Azacycle/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/有机氮的化合物/Organonitrogen化合物/Organopnictogen化合物/伯胺

分子框架

芳香heteromonocyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

RU4S6E2G0J

化学文摘号

54-96-6

InChI关键

OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C5H7N3 c6-4-1-2-8-3-5 7 (4) / h1-3H 7氢气(H2 6 8)

国际命名

pyridine-3, 4-diamine

微笑

NC1 = CC = = C1N数控

引用

一般引用

1. 林奎斯特年代,Stangel M:更新治疗选项Lambert-Eaton肌无力的综合症:关注amifampridine的使用。Neuropsychiatr说请客。2011;7:341-9。doi: 10.2147 / NDT.S10464。2011年5月30日Epub。(文章]
2. 哦,SJ, Shcherbakova N, Kostera-Pruszczyk Alsharabati M, Dimachkie M,布兰科JM, Brannagan T, Lavrnic D, Shieh铅、瓶C,刘振前,《komo年代,Schoser B, Sivakumar K,所以Y: Amifampridine磷酸(Firdapse ((R)))是有效和安全的3期临床试验的问题。肌肉神经。2016年5月,53 (5):717 - 25。doi: 10.1002 / mus.25070。Epub 2016年3月3。(文章]
3. Haroldsen PE、井DG,汉森B,林班,奥尼尔CA:食物摄入量的影响的相对生物利用度Amifampridine磷酸盐在健康的成年人。其他。2015年7月1;37 (7):1555 - 63。doi: 10.1016 / j.clinthera.2015.05.498。Epub 2015 6月20。(文章]
4. Haroldsen PE、Sisic Z, Datt J,井DG, Ingenito G:乙酰化器状态影响Amifampridine磷酸(Firdapse)药物动力学和暴露在更大程度上比肾功能。其他。2017年7月,39 (7):1360 - 1370。doi: 10.1016 / j.clinthera.2017.05.353。Epub 2017年6月19日。(文章]
5. 石田N,近藤Y, Y Chikano Kobayashi-Nakade E,日本须贺Y, Ishizaki J, K Komai,松下R:药代动力学和组织分布的4-diaminopyridine老鼠。Biopharm药物Dispos。2019年9月,40 (8):294 - 301。doi: 10.1002 / bdd.2203。(文章]
6. 哈佛法律博客:Jacobus和催化剂继续角逐批准氨基酸药物(链接]
7. 美国食品及药物管理局(链接]
8. 食品及药物管理局新闻发布:FDA批准第一治疗儿童Lambert-Eaton肌无力的综合症,一种罕见的自身免疫性疾病(链接]
9. FDA批准的药物产品:RUZURGI (amifampridine)平板电脑链接]
10. FDA批准的药物产品:FIRDAPSE (amifampridine)平板电脑链接]
11. FDA批准的药物产品:FIRDAPSE (amifampridine)平板电脑2022链接]
12. FIRDAPSE (amifampridine)总结产品特征(EMA标签)文件]
13. 欧洲药品局(EMA)不致缺乏评估报告(INN-amifampridine) [文件]
14. RUZURGI标签(amifampridine) 2019年美国食品药品管理局(文件]

外部链接

人类代谢组数据库

HMDB0246022

ChemSpider

5705年

BindingDB

50416493

RxNav

2106338

ChEBI

135948年

ChEMBL

CHEMBL354077

锌

ZINC000000164000

PDBe配体

L89

维基百科

Amifampridine

PDB项

5现在

FDA的标签

下载 (574 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3	积极不招聘	治疗	重症肌无力、麝香	1
3	完成	治疗	广义重症肌无力	1
3	完成	治疗	兰伯特伊顿肌无力的综合征(氨基酸)	2
3	完成	治疗	多发性硬化症	1
3	完成	治疗	肌无力的症状,先天性	1
2	完成	治疗	疲劳/多发性硬化症	1
2	完成	治疗	兰伯特伊顿肌无力的综合征(氨基酸)	1
2	完成	治疗	脊髓性肌萎缩(SMA)	1
2	招聘	治疗	Post-BOTOX直言不讳的弱点	1
2	终止	治疗	肌肉无力	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服
平板电脑	口服	10毫克/ 1
平板电脑	口服	10毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US10793893	没有	2020-10-06	2034-04-07
US11060128	没有	2021-07-13	2032-06-29
US11274332	没有	2012-06-29	2032-06-29
US11274331	没有	2012-06-29	2032-06-29
US11268128	没有	2012-06-29	2032-06-29
US10626088	没有	2020-04-21	2037-02-25

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	229±2	EMA评估报告
水溶度	自由溶于水,微溶于溶剂乙醇、甲醇和醋酸	L43312

预测性能

财产	价值	源
水溶度	159.0毫克/毫升	ALOGPS
logP	-0.48	ALOGPS
logP	-0.9	Chemaxon
日志	0.16	ALOGPS
pKa最强(基本)	9.25	Chemaxon
生理上的电荷	1	Chemaxon
氢受体数	3	Chemaxon
氢供体数	2	Chemaxon
极地表面面积	64.932	Chemaxon
可旋转键数	0	Chemaxon
折射性	33.3米3·摩尔1	Chemaxon
极化率	10.943	Chemaxon
数量的戒指	1	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五个原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
gc - ms谱——EI-B	气相	splash10 - 0 a4i a63c0bd9a1bb53b616fd——9500000000
预测MS / MS谱- 10 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 20 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 40 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 10 v,负(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 20 v -(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 40 v -(注释)	预测质/女士	不可用

药物在2016年10月17日21:29 /更新在3月1日,2023年10