Pitolisant

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总结

Pitolisant是一种组胺H3受体拮抗剂和逆激动剂，用于治疗成人发作性睡病。

品牌名称

Wakix

通用名称

Pitolisant

beplay体育安全吗药物库登录号

DB11642

背景

Pitolisant是一种组胺H3受体的选择性拮抗剂或逆激动剂，用于治疗1型或2型嗜睡症。^8，10发作性睡病是一种慢性神经系统疾病，每2000人中就有1人发作，其特征是白天过度嗜睡、异常快速眼动睡眠表现、睡眠瘫痪和睡前幻觉。⁴beplayapp大约60-70%的发作性睡病患者会经历猝厥，这是由积极或消极情绪引发的肌肉张力突然丧失。¹大脑中的组胺神经元信号在保持清醒中起着作用;通过阻断组胺自身受体，pitolisant增强了组胺能神经元的活性，以及增加大脑中其他神经递质的信号。⁸

在一项针对发作性睡病成年患者的欧洲临床试验中，与安慰剂相比，pitolisant治疗降低了Epworth嗜睡量表(ESS)评分。^3.pitolisant的治疗效果与莫达非尼．^3.Pitolisant治疗对青少年发作性睡病患者的难治性嗜睡也有效，其降低ESS评分并增加平均睡眠开始潜伏期。²青少年猝倒患者的症状频率和严重程度也有轻微改善²；然而，pitolisant在青少年或儿科患者中使用的安全性尚未得到证实。口服pitolisant通常以商品名Wakix销售，于2016年获得EMA批准⁷用于治疗嗜睡症伴或不伴猝倒。⁸FDA于2019年批准了pitolisant用于与成人嗜睡症相关的过度白天嗜睡(EDS)。¹⁰

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Pitolisant结构(DB11642)

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重量

平均:295.85
单一同位素的:295.1702922

化学公式

C₁₇H₂₆ClNO

同义词

• Pitolisant

外部id

• bf - 2.649
• bf - 2649
• BF2.649

药理学

指示

Pitolisant适用于伴有或不伴有猝倒的发作性睡病⁸以及成年发作性睡症患者白天过度嗜睡。¹⁰

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

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使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

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相关条件

• 白天嗜睡
• 嗜睡症伴猝倒症
• 没有猝倒的嗜睡症

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Pitolisant通过增强中枢神经系统中的组胺能信号来促进发作性睡病的觉醒。它与H1、H2或H4受体结合不明显。¹⁰在存在或不存在猝厥的发作性睡病患者中，pitolisant的治疗与清醒水平和持续时间的改善有关，白天警觉性通过维持清醒能力的客观测量(如清醒维持测试(MWT)和Epworth嗜睡量表(ESS)评分)和注意力(如持续注意力反应任务(SART))进行评估。⁸Pitolisant还能改善嗜睡症相关猝倒的频率和严重程度。¹Pitolisant作为hERG通道的阻滞剂。在两项QT间期研究中，pitolisant超治疗剂量(3-6倍于治疗剂量，即108 mg至216 mg)可使QTc间期轻度至中度延长(10-13 ms)。⁸

作用机制

组胺能神经元的信号在唤醒系统的激活中起着关键作用，并广泛地投射到整个大脑⁸通过激活食欲素受体。¹嗜睡症的特点是食欲素或下丘脑素的神经传递不足，这是下丘脑外侧神经元释放的兴奋性肽。这些神经元投射到胺能神经元，如组胺能神经元或去甲肾上腺素能神经元，负责食欲素的作用和控制清醒。⁴组胺H3受体是突触前抑制性自受体⁶它们位于大脑皮层，下丘脑，海马体和基底神经节。⁵H3受体促进组胺在突触末端的再摄取，并进一步减弱组胺释放到突触。⁴pitolisant通过阻断H3自身受体和增加突触上的组胺递质水平，增强组胺能神经元的活性并促进觉醒。⁸pitolisant在H3受体上的反激动作用也导致内源性组胺的合成和释放高于基础水平。⁴

Pitolisant作为高亲和力竞争拮抗剂(Ki 0.16 nM)和逆激动剂(EC50 1.5 nM)作用于人H3受体¹并在突触前水平介导其药理作用。⁵它被认为与H3受体的拮抗剂结合位点结合，该位点位于跨膜核内细胞外环下方。哌啶与Glu206在跨膜段形成盐桥，Tyr374的羟基与哌啶的中心氧成h键。⁴与其他组胺受体亚型相比，Pitolisant对H3受体具有较高的选择性。Pitolisant还通过增加神经递质的水平来调节大脑中的乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺的释放，但不增加包括伏隔核在内的层状复合体中的多巴胺释放。⁸在较低的纳摩尔浓度下，pitolisant在H3受体上起到逆激动剂的作用，并在基础水平上增强内源性组胺的释放。⁴

目标	行动	生物
一个组胺H3受体	拮抗剂 反向激动剂	人类
N钾电压门控通道亚家族H成员2	拦截器	人类

吸收

Pitolisant口服后吸收迅速且良好，使药物吸收率达到90%。¹⁰在口服剂量为20 mg的健康个体中，Cmax约为30 ng/mL。⁴口服pitolisant 35.6 mg，每日1次，平均稳态Cmax和AUC分别为73 ng/mL和812 ngxhr/mL。¹⁰Tmax通常在给药后约3小时达到。⁸重复给药后，在给药5-6天后达到稳态血浆浓度，但据报道，个体间达到稳态时间的变异性很高。⁸pitolisant的绝对生物利用度尚未确定。⁹

配送量

对健康男性成年人单次或多次口服1 ~ 240mg pitolisant后，表观分布容积(V/F)为1100 ~ 2825 L。⁹Pitolisant被认为是平均分布在红细胞和血浆。⁸在大鼠和猴子静脉注射pitolisant后，稳定状态下的表观Vd大约是全身水的10倍。⁹Pitolisant穿过血脑屏障和胎盘，在大鼠的牛奶中被发现。⁹

蛋白结合

pitolisant的血清蛋白结合率约为91% ~ 96%。¹⁰Pitolisant主要与血清白蛋白和-1糖蛋白结合。¹²

新陈代谢

Pitolisant在肝脏中主要由CYP2D6代谢，少量由CYP3A4代谢。主要的非共轭代谢物是BP2.941(哌啶n-氧化物)和BP2.951(5-氨基戊酸)。⁸代谢物可以进一步与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合，并在最小程度上氧化。⁹pitolisant的大多数代谢物不保留相当大的药理活性。¹⁰几种共轭代谢物也被鉴定出来;主要缀合的非活性代谢物是o -脱烷基去饱和皮唑啉酸代谢物的甘氨酸缀合物和单羟基去饱和皮唑啉酮代谢物的葡萄糖醛酸缀合物。⁸

由于pitolisant在肝脏中广泛的代谢，在肝功能受损的情况下，全身暴露于pitolisant可能会增加药物的不良事件。对于中度肝功能损害的患者，建议调整pitolisant的剂量。¹⁰

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Pitolisant
  • BP2.941
  • BP2.951

淘汰路线

在肝脏代谢后，约63%的完全消除通过肾脏排泄到尿液中，作为非beplayapp活性偶联代谢物BP2.951和甘氨酸偶联代谢物。⁸beplayapp总剂量的约25%通过过期空气作为代谢物排出体外，一小部分(<3%)药物可在粪便中回收。⁸

半衰期

Pitolisant的血浆半衰期为10-12小时。⁸单次给药35.6 mg后，pitolisant的中位半衰期约为20小时。¹⁰

间隙

pitolisant的口服清除率(CL/F)为43.9 L/hr，单次剂量为35.6 mg。¹⁰随着年龄的增加，清除率预计会降低。⁹

的不利影响

改进决策支持和研究结果

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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利用我们结构化的不良反应数据改善决策支持和研究结果。

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毒性

pitolisant过量的症状可能包括头痛、失眠、易怒、恶心和腹痛。如果用药过量，建议住院并监测重要功能。目前还没有明确的解药。⁸

小鼠1个月、大鼠6个月和猴子9个月后，无不良反应水平(NOAEL)分别为75、30和12 mg/kg/day, p.o。⁸Pitolisant在Ames试验中未发现具有遗传毒性，在小鼠和大鼠致癌性研究中也未发现具有致癌性。⁹在兔和大鼠的致畸性研究中，母体高毒性剂量的促睾酮精子形态异常和运动能力下降对雄性大鼠的生育指标没有任何显著影响。它还降低了雌性大鼠的活胎率，增加了植入后的损失。观察到产后发育延迟。⁸

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine	联合Pitolisant可降低1,2-苯二氮平的血药浓度。
Abacavir	阿巴卡韦可能降低匹托利桑的排泄率，从而导致血清水平升高。
Abametapir	Pitolisant与Abametapir合用可提高血清浓度。
Abatacept	Pitolisant与Abatacept联用可促进代谢。
Abemaciclib	阿贝麦昔利与匹托力坦合用可降低血清浓度。
Abiraterone	阿比特龙与匹托力坦合用可降低血清浓度。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与匹托力坦合用可降低血清浓度。
醋丁洛尔	乙酰丁醇可增加Pitolisant的qtc延长活性。
Aceclofenac	当乙酰氯芬酸与皮托唑联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
Acemetacin	当阿西美辛与皮托利松联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。

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食物相互作用

• 避免圣约翰草。本草药可诱导CYP3A代谢，并可降低血清pitolisant水平。联合给药时可能需要调整剂量。
• 带或不带食物服用。高脂肪膳食对药物药代动力学没有临床显著影响。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Pitolisant盐酸盐	YV33CH63HI	903576-44-3	XLFKECRRMPOAQS-UHFFFAOYSA-N

品牌处方产品

名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Ozawade	片剂，覆膜	17.8毫克	口服	Bioprojet制药	2021-10-25	不适用
Ozawade	片剂，覆膜	4.45毫克	口服	Bioprojet制药	2022-06-06	不适用
Ozawade	片剂，覆膜	4.45毫克	口服	Bioprojet制药	2021-10-25	不适用
Ozawade	片剂，覆膜	17.8毫克	口服	Bioprojet制药	2021-10-25	不适用
Wakix	片剂，覆膜	4.5毫克	口服	Bioprojet制药	2016-09-08	不适用
Wakix	片剂，覆膜	17.8毫克/ 1	口服	和谐生物科学有限公司	2019-08-14	不适用
Wakix	片剂，覆膜	18毫克	口服	Bioprojet制药	2020-12-16	不适用
Wakix	平板电脑	20毫克	口服	远藤投资有限公司	2021-12-31	不适用
Wakix	片剂，覆膜	4.45毫克/ 1	口服	和谐生物科学有限公司	2019-08-14	不适用
Wakix	片剂，覆膜	18毫克	口服	Bioprojet制药	2016-09-08	不适用

类别

ATC代码

N07XX11 - Pitolisant

• 其他神经系统药物
• N07x -其他神经系统药物
• N07 -其他神经系统药物
• N -神经系统

药物类别

• 细胞色素P-450 CYP1A2诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂(中度)
• 细胞色素P-450 CYP2D6底物
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导物(弱)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• 引起无意光敏反应的药物
• 主要由肾排泄的药物
• 组胺拮抗剂
• 组胺H3拮抗剂
• 组胺-3 (H3)受体拮抗剂/逆激动剂
• 中等风险qtc延长剂
• 神经系统
• OCT1抑制剂
• Photosensitizing代理
• QTc延长剂
• 受体，组胺H3

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为氯苯的一类有机化合物。这些化合物含有一个或多个氯原子连接到苯部分。

王国

有机化合物

超类

苯环型的

类

苯和取代衍生物

子课

Halobenzenes

直接父

氯苯

选择父母

哌啶/芳基氯化物/三烷基胺/二烷基醚/Azacyclic化合物/Organochlorides/碳氢化合物的衍生品

基

胺/芳香族杂单环化合物/芳基氯/芳基卤化物/Azacycle/氯苯/二烷基醚/醚/碳氢化合物的衍生物/有机氮化合物

分子框架

芳香族杂单环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

4 bc83l4piy

化学文摘号

362665-56-3

InChI关键

NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C17H26ClNO c18-17-9-7-16 (8-10-17) 6-4-14-20-15-5-13-19-11-2-1-3-12-19 / h7-10H 11-15H2 1 - 6

国际命名

1 - {3 - (3 - (4-chlorophenyl)丙氧基)丙基}哌啶

微笑

期货= CC = C (CCCOCCCN2CCCCC2) C = C1

参考文献

一般引用

1. calk MW: pitolisant治疗嗜睡症的最新进展:临床疗效。《睡眠科学》2017年4月26日;9:127-133。doi: 10.2147 / NSS.S103462。eCollection 2017。［文章］
2. 诺森特C, Arnulf I, Bastuji H, Thibault-Stoll A, Raoux A, Reimao R, Lin JS, Franco P: Pitolisant，一种组胺H3受体的逆激动剂:一种治疗青少年难治性嗜睡性猝倒的替代兴奋剂。临床神经药物学杂志。2012年3 - 4月35(2):55-60。doi: 10.1097 / WNF.0b013e318246879d。［文章］
3. Dauvilliers Y, Bassetti C, Lammers GJ, Arnulf I, Mayer G, Rodenbeck A, Lehert P, Ding CL, Lecomte JM, Schwartz JC: Pitolisant与安慰剂或莫达非尼在发作性睡病患者中的疗效:一项双盲随机试验。《柳叶刀神经杂志》2013年11月12日(11):1068-75。doi: 10.1016 / s1474 - 4422(13) 70225 - 4。Epub 2013年10月7日。［文章］
4. 组胺H3受体:从发现到pitolisant的临床试验。中国药物学杂志。2011 6;163(4):713-21。doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01286.x。［文章］
5. Romigi A, Vitrani G, Lo Giudice T, Centonze D, Franco V: pitolisant在发作性睡病管理中的概况:设计，开发和治疗中的地位。2018年8月30日;12:2665-2675。doi: 10.2147 / DDDT.S101145。eCollection 2018。［文章］
6. Kotanska M, Kuder KJ, Szczepanska K, Sapa J, Kiec-Kononowicz K:组胺H3受体逆激动剂pitolisant可降低肥胖小鼠体重。Naunyn schmiedeberg Arch Pharmacol. 2018 Aug;391(8):875-881。doi: 10.1007 / s00210 - 018 - 1516 - 2。Epub 2018年5月25日。［文章］
7. Ligneau X, Shah RR, Berrebi-Bertrand I, Mirams GR, Robert P, Landais L, Maison-Blanche P, Faivre JF, Lecomte JM, Schwartz JC: pitolisant的非临床心血管安全性:比较国际协调会议S7B和综合体外促心律失常试验倡议研究。中国医药杂志，2017年12月;174(23):4449-4463。doi: 10.1111 / bph.14047。Epub 2017 10月19日。［文章］
8. Wakix, INN-Pitolisant -欧洲药品管理局- Europa EU [链接］
9. Wakix, INN-pitolisant -欧洲药品管理局- Europa欧盟:评估报告[链接］
10. WAKIX®(pitolisant)片剂，口服- FDA标签[链接］
11. Harmony Biosciences: Wakix (pitolisant)安全数据表[链接］
12. FDA药物评估和研究中心:匹唑啉剂非临床审查[链接］

外部链接

ChemSpider

8123714

BindingDB

50247053

RxNav

2197878

ChEBI

134709

ChEMBL

CHEMBL462605

锌

ZINC000034045468

维基百科

Pitolisant

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	招聘	治疗	不宁腿综合征	1
3.	主动不招聘	治疗	嗜睡症伴猝倒症/没有猝倒的嗜睡症	1
3.	完成	治疗	猝倒/白天嗜睡/嗜睡症，白天过度嗜睡	1
3.	完成	治疗	猝倒/白天嗜睡/嗜睡症，白天过度嗜睡/睡眠障碍和障碍	1
3.	完成	治疗	猝倒/嗜睡症，白天过度嗜睡	1
3.	完成	治疗	白天嗜睡/嗜睡症伴猝倒症	1
3.	完成	治疗	白天嗜睡/阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)	3.
3.	完成	治疗	嗜睡症，白天过度嗜睡	1
3.	完成	治疗	帕金森病(PD)	2
3.	完成	治疗	发作性睡病日间过度嗜睡的治疗	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
片剂，覆膜	口服	17.8毫克
片剂，覆膜	口服	4.45毫克
平板电脑	口服	20毫克
平板电脑	口服	5毫克
片剂，覆膜	口服	17.8毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	18毫克
片剂，覆膜	口服	4.45毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	4.5毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8354430	没有	2013-01-15	2026-02-26
US7910605	没有	2011-03-22	2022-09-23
US8486947	没有	2013-07-16	2029-09-26
US7169928	没有	2007-01-30	2020-02-02
US8207197	没有	2012-06-26	2029-02-25

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00142毫克/毫升	ALOGPS
logP	4.47	ALOGPS
logP	4.12	Chemaxon
日志	-5.3	ALOGPS
pKa(最强基础)	9.67	Chemaxon
生理上的电荷	1	Chemaxon
氢受体计数	2	Chemaxon
氢供体数量	0	Chemaxon
极表面积	12.472	Chemaxon
可旋转键数	8	Chemaxon
折射性	86.81米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	35.53.	Chemaxon
环数	2	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	是的	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测GC-MS谱	预测气相	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月17日21:30 /更新于2022年6月03日07:24