Daprodustat

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总结

Daprodustat是一种小分子缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂，用于治疗慢性肾脏病患者的贫血。

品牌名称

Jesduvroq

通用名称

Daprodustat

beplay体育安全吗药物库登录号

DB11682

背景

Daprodustat是GSK公司开发的一种小分子缺氧诱导因子(HIF)脯氨酸羟化酶(PHD)抑制剂。^2，3.CKD患者不能诱导促红细胞生成素(EPO)的产生以应对缺氧或贫血。作为PHD1, PHD2和PHD3的有效抑制剂(≥1000倍选择性)，daprodustat稳定细胞的HIF1α和HIF2α，并诱导红细胞生成。¹一项3期临床试验(NCT02879305)发现，在接受透析的CKD患者中，daprodustat在基线血红蛋白水平和心血管结局的变化方面并不亚于促红细胞生成药物。⁴

2020年6月，日本首次批准daprodustat用于治疗肾性贫血。¹2022年10月，FDA心血管和肾脏药物咨询委员会(CRDAC)支持daprodustat治疗的益处大于成人透析患者的CKD贫血的风险，但对于非透析患者的CKD贫血的风险。⁷2023年2月1日，daprodustat被FDA全面批准，作为首个口服治疗透析患者慢性肾脏疾病引起的贫血的药物。⁹该药物目前正在接受EMA审查。

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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重量

平均:393.44
单一同位素的:393.189985601

化学公式

C₁₉H₂₇N_3.O₆

同义词

• Daprodustat
• 甘氨酸,N - ((1 3-dicyclohexylhexahydro-2 4, 6-trioxo-5-pyrimidinyl)羰基)-

外部id

• gsk - 1278863
• GSK1278863

药理学

指示

Daprodustat是一种缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶(HIF PH)抑制剂，用于治疗已接受透析至少4个月的成人慢性肾病引起的贫血。⁸

美国关于daprodustat的处方信息表明，该药物没有显示出改善生活质量、疲劳或患者健康。对于需要立即纠正贫血的患者，不建议将其用作输血的替代品。在非透析患者中也不适用。⁸

降低药物开发失败率

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相关条件

• 贫血

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Daprodustat在给药后6 - 8小时内以剂量依赖的方式增加内源性红细胞生成素。重复给药后，网织红细胞计数在7 - 15天内出现峰值增加，随后红细胞产量增加。初始给药后几周(esa使用者约4周，非esa使用者约16-20周)达到新的血红蛋白稳态水平。⁸

在CKD导致贫血的透析成人中，Daprodustat也能增加血清转铁蛋白和总铁结合能力(TIBC)，降低血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度和hepcidin。⁸

作用机制

慢性肾病(CKD)与多种并发症有关，包括贫血。CKD患者贫血的发展主要是由于肾脏不能产生足够量的促红细胞生成素(EPO)。^1，3.Daprodustat是一种低氧诱导因子(HIF)-脯氨酸羟化酶(PH) 1, PH2和PH3的有效可逆抑制剂，具有IC₅₀在低纳米范围内。通过抑制hif - phd, daprodustat促进HIF-1α和HIF-2α转录因子的稳定和核积累。⁸HIF-α易位到细胞核，并结合到DNA上的缺氧反应元件(HREs)^1，3.促进EPO的产生以及参与铁摄取、动员和运输的蛋白质。²最终，红细胞生成增加，铁转运上调，循环血红蛋白水平升高。^1，3.，2

目标	行动	生物
一个Egl九同源物1	抑制剂	人类
一个Egl九同源物2	抑制剂	人类
一个Egl 9同源物3	抑制剂	人类

吸收

在治疗剂量范围内，达普洛司他的暴露通常以剂量成比例的方式增加。稳态浓度在给药24小时内达到。口服后，daprodustat易于吸收，中位时间至峰值浓度(T_马克斯)在健康受试者中进行1至4小时的锻炼。达克司他的绝对生物利用度为65%。与禁食状态下相比，与高脂肪或高热量的膳食一起服用达司他并没有显著改变达司他的暴露量。⁸

配送量

达普罗达司他在血浆和血细胞之间的分布大致相等(血浆比为1.23)。经静脉给药后，健康受试者稳态分布容积为14.3 L。⁸

蛋白结合

在体外的血浆蛋白结合度为>99%。⁸

新陈代谢

在体外其中，daprodustat主要由CYP2C8代谢(95%)，CYP3A4代谢较少(5%)。健康成人口服或静脉注射放射性标记的达他司他后，血浆中约40%的循环总放射性为达他司他，其余60%为代谢物。⁸

母体药物是血浆中主要的循环成分。⁸在已鉴定的达司他6种代谢物中，主要代谢物为M2 (GSK2391220)、M3 (GSK2506104)和M13 (GSK2531401)，每一种代谢物均占血浆循环放射性的10%以上。⁵在人体中，每一种代谢物主要以单一立体异构形式循环。⁶在体外非临床研究表明，这些已确定的代谢物具有与母体药物相当的药理活性;然而，每种代谢物的药理作用程度尚不清楚。^5，8

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Daprodustat
  • Daprodustat M2代谢物
    • Daprodustat M13代谢物
  • Daprodustat M6代谢物
    • Daprodustat M4代谢物
      • Daprodustat M13代谢物
  • Daprodustat M3代谢物
  • Daprodustat M5代谢物

淘汰路线

在口服放射性标记的达普罗度他7天内，74%的放射性物质在粪便中被恢复，21%的放射性物质在尿液中被恢复。大约99.5%的剂量作为氧化代谢物排出体外，其余部分代表不变的母体药物。⁸

半衰期

达司他的终末消除半衰期为1 ~ 4小时。⁸

间隙

血浆的平均清除率为18.9 L/h，这与血液清除率为15 L/h相关，相当于肝脏提取约18%。⁸

的不利影响

改进决策支持和研究结果

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

了解更多

利用我们结构化的不良反应数据改善决策支持和研究结果。

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毒性

头痛和胃肠道不良反应(如恶心)可在急性过量使用达普洛司他时出现。目前还没有特别的解药。血液透析不会从本质上去除达司他，因为它是高度蛋白结合的。⁸

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abatacept	达克司他与阿巴西普联用可促进代谢。
Abiraterone	达普罗达司他与阿比特龙联用可降低代谢。
Adalimumab	Daprodustat联合阿达木单抗可促进代谢。
Almotriptan	达克司他与阿莫曲坦联用可降低代谢。
Alpelisib	与Alpelisib联用可降低Daprodustat的代谢。
氨基比林	达普罗达司他与氨基苯酮联用可降低代谢。
胺碘酮	胺碘酮与达克司他联用可降低代谢。
阿米替林	达普罗达司他与阿米替林联用可降低代谢。
阿莫地喹	达普罗达司他与阿莫地喹联用可降低代谢。
Anakinra	Daprodustat与阿纳金合用可促进其代谢。

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食物相互作用

• 带或不带食物服用。食物不会影响药物的吸收或暴露。Daprodustat可以不考虑铁或磷酸盐结合剂的同时使用，也可以不考虑透析的时间或类型。

产品

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国际/其他品牌

Duvroq(葛兰素史克)

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Jesduvroq	片剂，覆膜	8毫克/ 1	口服	葛兰素史克公司	2023-02-01	不适用
Jesduvroq	片剂，覆膜	4毫克/ 1	口服	葛兰素史克公司	2023-02-01	不适用
Jesduvroq	片剂，覆膜	2毫克/ 1	口服	葛兰素史克公司	2023-02-01	不适用
Jesduvroq	片剂，覆膜	6毫克/ 1	口服	葛兰素史克公司	2023-02-01	不适用
Jesduvroq	片剂，覆膜	1毫克/ 1	口服	葛兰素史克公司	2023-02-01	不适用

类别

ATC代码

B03XA07 - Daprodustat

• B03XA -其他抗贫血制剂
• B03x -其他抗贫血制剂
• B03 -抗贫血制剂
• B -血液和造血器官

药物类别

• 氨基酸
• 氨基酸，多肽和蛋白质
• 补血的准备工作
• BCRP / ABCG2基质
• 血液和造血器官
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• 低氧诱导因子-脯氨酸双加氧酶，拮抗剂和抑制剂
• OAT1 / SLC22A6基质
• OAT3 / SLC22A8基质
• OATP1B1 / SLCO1B1抑制剂
• OATP1B3抑制剂
• 嘧啶
• Pyrimidinones

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于一类有机化合物，称为n-酰基-氨基酸。这些化合物含有一个末端氮原子上有酰基的α氨基酸。

王国

有机化合物

超类

有机酸及其衍生物

类

羧酸及其衍生物

子课

氨基酸、多肽和类似物

直接父

n -酰基-氨基酸

选择父母

巴比妥酸衍生物/n -尿素酶/Diazinanes/1, 3-dicarbonyl化合物/Dicarboximides/仲羧酸酰胺/单羧酸及其衍生物/羧酸/Azacyclic化合物/Organopnictogen化合物 /Organonitrogen化合物/有机氧化物/碳氢化合物的衍生品

再展示3个

基

1, 3-diazinane/1, 3-dicarbonyl化合物/脂肪族杂单环化合物/Azacycle/巴比妥酸盐/碳酸衍生物/羰基/甲酰胺组/羧酸/Dicarboximide /碳氢化合物的衍生物/单羧酸或衍生物/n -尿素/N-acyl-alpha-amino酸/有机氮化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/嘧啶/Pyrimidone/仲羧酸酰胺/尿素/酰脲

显示16个

分子框架

脂肪族杂单环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

JVR38ZM64B

化学文摘号

960539-70-2

InChI关键

RUEYEZADQJCKGV-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C19H27N3O6 c23-14(24) 11-20-16(25) 15 - 17日(26)21 (12-7-3-1-4-8-12)19 (28)22 (18 (15)27)13-9-5-2-6-10-13 / h12-13 15 H, 1-11H2, (H 20 25) (H, 23日,24)

国际命名

2 - [(1 3-dicyclohexyl-2 4、6-trioxo-1 3-diazinan-5-yl) formamido)醋酸

微笑

OC (= O)数控(= O) C1C (= O) N (C2CCCCC2) C (= O) N (C2CCCCC2) C1 = O

参考文献

一般引用

1. Dhillon S: Daprodustat:首次批准。药物。2020 Sep;80(14):1491-1497。doi: 10.1007 / s40265 - 020 - 01384 - y。［文章］
2. 郑强，王勇，杨红，孙玲，付霞，魏睿，刘云云，刘文杰:达产司他治疗慢性肾脏病患者贫血的疗效与安全性:系统综述与meta分析。Front Pharmacol. 2021年1月12日;11:573645。doi: 10.3389 / fphar.2020.573645。eCollection 2020。［文章］
3. Becker KA, Jones JJ:一种新兴的慢性肾脏病患者贫血的治疗选择:Daprodustat的综述。2018年1月;35(1):5-11。doi: 10.1007 / s12325 - 017 - 0655 - z。Epub 2017 12月28日。［文章］
4. Singh AK, Carroll K, Perkovic V, Solomon S, Jha V, Johansen KL, Lopes RD, Macdougall IC, Obrador GT, Waikar SS, Wanner C, Wheeler DC, Wiecek A, Blackorby A, Cizman B, Cobitz AR, Davies R, Dole J, Kler L, Meadowcroft AM, Zhu X, McMurray JJV: Daprodustat用于治疗透析患者贫血。中华医学杂志，2016年12月16日;385(25):2325-2335。doi: 10.1056 / NEJMoa2113379。Epub 2021 11月5日。［文章］
5. Mahar KM, Caltabiano S, Andrews S, Ramanjineyulu B, Chen L, Young G, Pereira A, Lindsay AC, van den Berg F, Cobitz AR: Daprodustat的临床药代动力学:静脉注射微示踪剂和口服剂量对生物利用度测定的吸收、分布和排泄研究结果。临床药物开发，2021年12月;10(12):1419-1431。doi: 10.1002 / cpdd.1029。Epub 2021 10月28日。［文章］
6. Licea Perez H, Knecht D, Evans CA:克服与hif -脯氨酸羟化酶抑制剂GSK1278863及其14种立体异构代谢物分离和定量相关的生物分析挑战。中国生物医学工程学报，2016年1月15日;doi: 10.1016 / j.jchromb.2015.11.057。Epub 2015年12月4日［文章］
7. GSK: GSK报告美国FDA咨询委员会关于daprodustat治疗CKD贫血的会议结果[链接］
8. FDA批准药品:JESDUVROQ (daprodustat)片剂，口服[链接］
9. FDA新闻稿:FDA批准首个口服治疗透析成人慢性肾脏疾病引起的贫血[链接］

外部链接

人体代谢组数据库

HMDB0250863

PubChem化合物

91617630

PubChem物质

347828049

ChemSpider

33427356

RxNav

2628210

ChEMBL

CHEMBL3544988

锌

ZINC000231226004

网页

PA166280581

维基百科

Daprodustat

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	完成	治疗	过敏性支气管肺曲菌病/贫血	1
3.	完成	治疗	贫血	7
3.	尚未招聘	治疗	贫血	1
2	完成	基础科学	周围血管疾病患者	1
2	完成	治疗	贫血	8
2	完成	治疗	外科手术	1
2	终止	治疗	贫血	2
1	完成	基础科学	贫血	1
1	完成	其他	贫血	2
1	完成	治疗	贫血	6

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
片剂，覆膜	口服	1毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	2毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	4毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	6毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	8毫克/ 1

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.345毫克/毫升	ALOGPS
logP	1.48	ALOGPS
logP	1．4	Chemaxon
日志	-3.1	ALOGPS
pKa(最强酸性)	0.35	Chemaxon
pKa(最强基础)	-9.1	Chemaxon
生理上的电荷	－2	Chemaxon
氢受体计数	6	Chemaxon
氢供体数量	2	Chemaxon
极表面积	124.092	Chemaxon
可旋转键数	5	Chemaxon
折射性	96.89米3.·摩尔1	Chemaxon
极化率	40.183.	Chemaxon
环数	3.	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日20:39 /更新于2023年2月8日21:47