Selumetinib

识别

总结

Selumetinib1/2 MEK抑制剂用于儿科患者治疗1型神经纤维瘤病(NF1)伴随症状,不能动手术的丛状纤维瘤(PN)。

品牌名称

Koselugo

通用名称

Selumetinib

beplay体育安全吗DrugBank加入数量

DB11689

背景

Raf-MEK-ERK信号通路的激活是几种类型的恶性肿瘤中实现,因此,增殖蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂如selumetinib是重要的工具,可以针对这个途径的问题过于活泼。⁶临床试验的结果调查发达MEK抑制剂被平庸。⁶然而,selumetinib展示了令人印象深刻的第一阶段试验的疗效和耐受性,导致其持续调查治疗各种类型的肿瘤在第二阶段试验。⁶

目前,这部小说MEK 1 / 2抑制剂,selumetinib中,只被批准用于治疗神经纤维瘤病1型(NF-1)有限的年龄组。NF-1被认为是罕见的,估计发病率1/3000人。⁵遗传,常染色体显性遗传条件造成NF1基因的突变,从而导致各种并发症包括神经系统中的多个肿瘤的发展。^3,5导致这种疾病患者丛状纤维瘤(PN);然而,这被认为是相对少见的相比于其他NF-1的变体。⁵幸运的是,使用selumetinib NF-1显示患者疗效相关肿瘤萎缩和与其他积极的临床结果。³

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

结构Selumetinib (DB11689)

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重量

平均:457.68
单一同位素的:456.000009

化学公式

C₁₇H₁₅BrClFN₄O₃

同义词

• Selumetinib
• Selumetinib
• Selumetinibum

外部id

• 进行142886
• 进行- 142886
• ARRY142886
• AZD 6244
• azd - 6244
• AZD6244

药理学

指示

虽然selumetinib已经调查了几种类型的癌症的治疗,目前只显示治疗神经纤维瘤病1型(NF1)≥2年的患者症状,不能动手术的丛状纤维瘤(PN)。^6,13,14

减少药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
以证据为基础的和结构化的数据集。

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构建、训练和验证预测机器学习模型与结构化数据集。

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相关条件

• 1型神经纤维瘤病(NF1)

禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。

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避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。

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药效学

Selumetinib是non-ATP-competitive增殖蛋白激酶激酶1和2 (MEK1和MEK2)抑制剂。⁶通过选择性地针对MEK1和MEK2 selumetinib能够抑制致癌Raf-MEK-ERK信号通路的下游效应,这通常是活跃在某些类型的癌症。⁶事实上,一项研究调查的影响selumetinib与anti-neoplastic NF-1发现患儿治疗导致减少肿瘤大小。³减少肿瘤相关的疼痛和改善整体功能也主观报告。³

Selumetinib最小脱靶活动,导致其令人印象深刻的安全性。¹¹

的作用机制

Ras-Raf-MEK-ERK信号级联是在几种类型的癌症,被激活的转录调节蛋白参与细胞凋亡。^7,10此外,研究表明,突变的皇家空军组件的途径可以帮助化疗药物耐药性。^7,8

Ras以及一些激酶和磷酸酶负责调节Raf-MEK-ERK通路。⁷通常在癌症,Ras (g蛋白耦合的受体)是放松管制,允许下游信号进行检查。⁷通过几个复杂的步骤,Raf磷酸化,激活MEK然后磷酸化和激活ERK。^4,7兵就能发挥它的影响在一些下游目标。^4,7

因此,治疗抑制这条通路的上游组件已成为有吸引力的癌症治疗的目标。⁴Selumetinib施加其影响通过选择性地抑制MEK1和MEK2可有效冲Ras-Raf-MEK-ERK级联的多效性的影响。^3,9通过抑制致癌途径,selumetinib减少细胞增殖,促进pro-apoptotic信号转导。^4,4,10

目标	行动	生物
一个双特异性增殖蛋白激酶激酶1	抑制剂	人类
一个双特异性增殖蛋白激酶激酶2	抑制剂	人类

吸收

根据一些研究调查selumetinib在不同剂量在儿童和成人人口,达峰时间通常范围1 - 1.5小时。^1,2,13在健康成年人,据报道,平均绝对口服生物利用度是62%。¹³Selumetinib应空腹服用,因为食品的药物血清浓度显著降低。¹³

的体积分布

的平均表观分布容积selumetinib在儿科患者的稳态范围从78升到171 L。¹³

健康成年男性的一项研究发现平均表观分布容积146升。²

另一项研究观察各种selumetinib剂量和药代动力学影响方案选择日本病人发现在稳态表观分布容积值介于73.2 - 148.1 L。¹

蛋白结合

独立研究调查selumetinib蛋白质绑定发现selumetinib注定血清白蛋白的96%,而< 35%注定ɑ1酸性糖蛋白。¹³总的来说,大约98.4%的selumetinib血浆蛋白结合的。¹³

新陈代谢

Selumetinib严重肝脏代谢和提出代谢途径如下²:

水解selumetinib的酰胺官能团产生M15 (AZ13326637),其中包含一个羧酸。²

消除乙二醇的一部分从母体化合物导致的形成主要酰胺M14 AZ12791138代谢物。²酰胺水解变换M14 M15, glucuronidation和进一步氧化M14导致M2, M6和M1,去的M14产生M12。²

的氨基葡糖苷酸(M2)被认为是主要的循环代谢。²

脱甲基selumetinib生产药物活性的M8 (AZ12442942)和M8导致M11公路的进一步氧化。²Glucuronidation M8生产M3或M5,消除乙二醇基的M8导致主酰胺,生产M12。²

虽然N-demethylated代谢物(M8)占< 10%的循环代谢产物,它负责大约21 - 35%的任何观察到的药理作用。^2,13

核糖结合M12转换成M9, M12氧化导致M10和M13代谢物。²Glucuronidation M10产生M1。²

直接glucuronidation selumetinib产生M4或M7,这既能最终转变成M3和M5代谢物。²

在产品下面查看合作伙伴的反应

• Selumetinib
  • M15 (AZ13326637)
  • M14 (AZ12791138)
    • 平方米(氨基葡糖苷酸selumetinib代谢物)
      • M1 selumetinib代谢物
      • M6 selumetinib代谢物
    • M12(主要酰胺,N-demethylated selumetinib代谢物)
      • M10 selumetinib代谢物
        • M1 selumetinib代谢物
      • M13(主酰胺、N-demethylated mono-oxidized selumetinib代谢物)
      • M9(核糖共轭selumetinib代谢物)
    • M15 (AZ13326637)
  • M8 (N-desmethyl selumetinib)
    • M5 (glucuronidated N-desmethyl selumetinib)
    • M3 (glucuronidated N-desmethyl selumetinib)
    • M11公路(N-demethylated羧酸selumetinib代谢物)
    • M12(主要酰胺,N-demethylated selumetinib代谢物)
      • M10 selumetinib代谢物
        • M1 selumetinib代谢物
      • M13(主酰胺、N-demethylated mono-oxidized selumetinib代谢物)
      • M9(核糖共轭selumetinib代谢物)
  • M4 (glucuronidated selumetinib)
  • M7 (glucuronidated selumetinib)

路线的消除

大约59%的selumetinib是消除粪便,而33%是消除尿液中。^2,13

半衰期

Selumetinib特点是短的半衰期。¹消除半衰期与剂量相关的25毫克/米²在儿科患者是6.2小时。¹³

在一项研究中观察各种selumetinib方案选择的药代动力学影响的日本病人,半衰期范围从9.2 - 10.6小时。¹

在其他研究selumetinib 75毫克每日两次给药,据报道,半衰期大约13个小时。²

间隙

selumetinib在儿科患者的间隙是8.8升/小时。¹³在健康成年男性进行的一项研究发现了一个间隙15.7 L /人力资源的价值。²另一项研究观察各种selumetinib剂量的药代动力学影响和方案选择日本病人发现间隙值,范围从9.2 - 15.9 L /人力资源。¹

的不利影响

提高决策支持与研究成果

与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。

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改善决策支持与研究结果与我们的结构化不利影响数据。

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毒性

毒性信息selumetinib不是现成的。病人出现过量的风险增加副作用如心肌病、眼毒性,和腹泻。人们普遍认为由于selumetinib广泛蛋白结合的,透析在过量的情况下不太可能有帮助。^12,13

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 在您的软件的交互
Abaloparatide	Abaloparatide的治疗效果与Selumetinib结合使用时可以减少。
Abametapir	的血清浓度Selumetinib时可以增加与Abametapir相结合。
Abatacept	的新陈代谢Selumetinib结合Abatacept时可以增加。
Abemaciclib	Abemaciclib可能减少Selumetinib的排泄率导致更高的血清水平。
Abiraterone	的血清浓度Selumetinib阿比特龙结合时可以增加。
Abrocitinib	的血清浓度Selumetinib时可以增加与Abrocitinib相结合。
Acalabrutinib	的新陈代谢Selumetinib结合Acalabrutinib时可以减少。
苊香豆醇	的新陈代谢时可以减少Selumetinib结合苊香豆醇。
18beplay下载	Selumetinib可能会增加对乙酰氨基酚的肝毒素的活动。
Acetohexamide	的新陈代谢Selumetinib结合Acetohexamide时可以减少。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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食物相互作用

• 空腹服用。避免食用食品前2小时,1小时后每一剂量。

产品

药物产品信息从10 +全球地区

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Selumetinib硫酸	807年me4b7ij	943332-08-9	GRKFGZYYYYISDX-UHFFFAOYSA-N

品牌名称的处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Koselugo	胶囊	25毫克/ 1	口服	阿斯利康制药公司	2020-04-16	不适用
Koselugo	胶囊	25毫克	口服	阿斯特拉捷利康Ab	2021-10-25	不适用
Koselugo	胶囊	10毫克/ 1	口服	阿斯利康制药公司	2020-04-16	不适用
Koselugo	胶囊	10毫克	口服	阿斯特拉捷利康Ab	2021-10-25	不适用

类别

ATC代码

L01EE04——Selumetinib

• L01EE——增殖蛋白激酶(MEK)抑制剂
• L01E -蛋白激酶抑制剂
• L01——抗肿瘤的药物
• L -抗肿瘤药和IMMUNOMODULATING代理

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤药和Immunomodulating代理
• BCRP / ABCG2基质
• 细胞色素p - 450 CYP1A2基质
• 细胞色素p - 450 CYP2C19基质
• 细胞色素p - 450 CYP2C8基质
• 细胞色素p - 450 CYP2C9底物
• 细胞色素p - 450 CYP2E1基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A4基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A5基质
• 细胞色素p - 450基质
• 稠环杂环化合物,
• 激酶抑制剂
• 增殖蛋白激酶抑制剂(MEK)
• 增殖蛋白激酶激酶1抑制剂
• 增殖蛋白激酶激酶2抑制剂
• 22基板
• 蛋白激酶抑制剂
• 酪氨酸激酶抑制剂
• UGT1A1基质

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于有机化合物的类称为苯并咪唑。这些有机化合物含有苯环融合到一个咪唑环(五员环含有一个氮原子,4个碳原子,和两个双键)。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

苯并咪唑

子课

不可用

直接父

苯并咪唑

选择父母

苯胺和取代苯胺类/溴苯/氯苯/芳基溴化物/芳基氯化物/芳基氟化物/n -咪唑类/Vinylogous酰胺/Heteroaromatic化合物/氨基酸和衍生品 /仲胺/Azacyclic化合物/碳氢化合物的衍生品/有机氧化物/Organobromides/Organochlorides/Organofluorides/Organopnictogen化合物/主要醇

显示9更

基

酒精/胺/氨基酸或衍生品/苯胺或取代苯胺类/芳香heteropolycyclic化合物/芳基溴化/芳基氯/芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle /氮杂茂/苯环型的/苯并咪唑/溴苯/羧酸衍生物/氯苯/Halobenzene/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/咪唑/单环苯一半/n -咪唑/有机氮的化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organobromide/Organochloride/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/伯醇/仲胺/Vinylogous酰胺

显示25

分子框架

芳香heteropolycyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

6 uh91i579u

化学文摘号

606143-52-6

InChI关键

CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C17H15BrClFN4O3 / c1-24-8-21-16-13(24) 7 - 10(17(26) 23-27-5-4-25) 15(14(16) 20) 22-12-3-2-9(18) 6尺11寸(12)19 / h2-3, 6 - 8, 22日,25 H, 4-5H2, 1 h3 (H, 23日,26)

国际命名

5 - [(4-bromo-2-chlorophenyl)氨基]4-fluoro-n (2-hydroxyethoxy) 1-methyl-1h-1 3-benzodiazole-6-carboxamide

微笑

CN1C = NC2 = C (F) C (NC3 = C (Cl) C = C (Br) C = C3) = C (C = C12) C = O NOCCO

引用

一般引用

1. 濑户T,平井一夫F,萨卡人H, Kogure Y,麻K, Niho年代,Fukase K,岛田H、Sasai M,予以证实凯西:selumetinib作为单一疗法的安全性和耐受性,或结合多烯紫杉醇作为二线治疗,在日本先进的固体恶性血液病患者或非小细胞肺癌。日本J肿瘤防治杂志。2018年1月1;(1):48 31-42。doi: 10.1093 / jjco / hyx144。(文章]
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13. FDA批准的药物产品:Koselugo (selumetinib)胶囊口服使用[链接]
14. 国立卫生研究院国家癌症研究所:临床试验使用Selumetinib [链接]

外部链接

KEGG药物

D09666

PubChem化合物

10127622

PubChem物质

347828055

ChemSpider

8303141

BindingDB

50355497

RxNav

2289380

ChEBI

90227年

ChEMBL

CHEMBL1614701

锌

ZINC000031773258

网页

PA166129529

PDBe配体

3电子战

维基百科

Selumetinib

PDB项

4 u7z/7突出/7想你/7 m0t

FDA的标签

下载 (2.01 MB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3	积极不招聘	治疗	局部晚期或转移性非小细胞肺癌阶段希望- IV	1
3	完成	治疗	转移性/葡萄膜黑色素瘤	1
3	招聘	治疗	低级别星形细胞瘤/低级别胶质瘤(LGG)/转移性低级别星形细胞瘤/转移性低级别胶质瘤(LGG)	1
3	招聘	治疗	低级别胶质瘤(LGG)/1型神经纤维瘤病(NF1)/视觉通路神经胶质瘤	1
3	招聘	治疗	1型神经纤维瘤病(NF1)/丛状纤维瘤(PN)	1
3	招聘	治疗	低级别星形细胞瘤复发/神经胶质瘤复发,2级/耐火材料低级别星形细胞瘤/耐火材料低级别胶质瘤/耐火材料1级神经胶质瘤	1
3	终止	治疗	分化型甲状腺癌(DTC)	1
2	积极不招聘	治疗	腺癌/非小细胞肺癌(NSCLC)/鳞状细胞癌(SCC)	1
2	积极不招聘	治疗	先进的恶性实体肿瘤/安阿伯市第三阶段儿童非霍奇金淋巴瘤/安阿伯市四期儿童非霍奇金淋巴瘤/儿童中枢神经系统肿瘤复发/儿童非霍奇金淋巴瘤复发/复发性恶性实体肿瘤/复发性神经母细胞瘤/难治性恶性实体肿瘤/难治性神经母细胞瘤/难治性非霍奇金淋巴瘤/耐火材料,原发性中枢神经系统肿瘤	1
2	积极不招聘	治疗	胆道癌/癌的胆囊	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	10毫克/ 1
胶囊	口服	10毫克
胶囊	口服	25毫克/ 1
胶囊	口服	25毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8178693	没有	2012-05-15	2023-03-13
US9562017	没有	2017-02-07	2026-12-12
US7425637	没有	2008-09-16	2024-04-11
US9156795	没有	2015-10-13	2026-12-12

属性

状态

不可用

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.021毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.24	ALOGPS
logP	4.27	Chemaxon
日志	-4.3	ALOGPS
pKa最强(酸性)	10.26	Chemaxon
pKa最强(基本)	5.07	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体数	5	Chemaxon
氢供体数	3	Chemaxon
极地表面面积	88.412	Chemaxon
可旋转键数	6	Chemaxon
折射性	102.61米3·摩尔1	Chemaxon
极化率	40.613	Chemaxon
数量的戒指	3	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五个原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS / MS谱- 10 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 20 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 40 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 10 v,负(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 20 v -(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 40 v -(注释)	预测质/女士	不可用

药物在2016年10月20日20:40 /更新在09年10月,2021 02:49