Encorafenib

识别

总结

Encorafenib是一种激酶抑制剂，用于治疗具有特定突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

品牌名称

Braftovi

通用名称

Encorafenib

beplay体育安全吗药物库登录号

DB11718

背景

Encorafenib，也被称为BRAFTOVI是一种激酶抑制剂。Encorafenib抑制BRAF基因，该基因编码B-raf蛋白，是一种参与多种基因突变的原癌基因。⁸该蛋白在调节MAP激酶/ERK信号通路中发挥作用，影响细胞分裂、分化和分泌。该基因的突变，最常见的是V600E突变，是黑色素瘤中最常见的致癌突变，并且已经在各种其他癌症中分离出来，包括非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、毛细胞白血病和肺腺癌⁶．

2018年6月27日，美国食品和药物管理局批准了encorafenib和binimetinib(BRAFTOVI和MEKTOVI, Array BioPharma Inc.)联合用于fda批准的检测检测到BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。⁸

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Encorafenib结构(DB11718)

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重量

平均:540.01
单一同位素的:539.1517794

化学公式

C₂₂H₂₇ClFN₇O₄年代

同义词

• Encorafenib

外部id

• lgx - 818
• LGX818
• 一步法lgx - 818 nxa
• NVP-LGX818
• NVP-LGX818-NXA

药理学

指示

Encorafenib与binimetinib用于治疗带有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。⁸也可与西妥昔单抗用于伴有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌成年患者的治疗。⁸

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

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使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

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相关条件

• 转移性结直肠癌
• 转移性黑色素瘤
• 不可切除的黑色素瘤

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Encorafenib在转移性黑色素瘤的治疗中显示出更好的疗效^3.．

Encorafenib是一种选择性BRAF抑制剂(BRAFi)，具有与其他临床活性BRAFis不同的药理学特征⁷．

每天一次的单药encorafenib具有明显的耐受性，并在brafi预处理和BRAFi-naïve晚期/转移期黑色素瘤患者中显示不同的抗肿瘤活性⁷．

作用机制

Encorafenib是一种激酶抑制剂，特异性靶向BRAF V600E，以及野生型BRAF和CRAF，体外无细胞试验的IC50值分别为0.35,0.47和0.3 nM。BRAF基因的突变，包括BRAF V600E，导致激活的BRAF激酶，可能刺激肿瘤细胞的生长。Encorafenib能够在体外与其他激酶结合，包括JNK1、JNK2、JNK3、LIMK1、LIMK2、MEK4和STK36，并在临床可达到的浓度(≤0.9 μM)显著降低配体与这些激酶的结合。⁸

在疗效研究中，encorafenib抑制了表达BRAF V600 E、D和K突变的肿瘤细胞系的体外细胞生长。在植入表达BRAF V600E突变的肿瘤细胞的小鼠中，encorafenib诱导了与RAF/MEK/ERK通路抑制相关的肿瘤消退。⁸

Encorafenib和binimetinib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用任何一种药物相比，在体外BRAF突变阳性细胞系中，encorafenib和binimetinib联合给药具有更强的抗增殖活性，并且在BRAF V600E突变人黑素瘤小鼠异种移植瘤研究中，对于肿瘤生长抑制具有更强的抗肿瘤活性。除此之外，与单独使用任何一种药物相比，encorafenib和binimetinib联合使用可以延缓BRAF V600E突变人黑素瘤小鼠异种移植瘤耐药的出现。⁸

目标	行动	生物
一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-raf	抑制剂	人类
一个G1 / S-specific周期蛋白d1	抑制剂	人类

吸收

口服后，encorafenib的中位Tmax为2小时。至少86%的剂量被吸收。单剂量BRAFTOVI 100 mg(推荐剂量的0.2倍)与高脂肪、高热量的膳食(包括大约150卡路里的蛋白质，350卡路里的碳水化合物和500卡路里的脂肪)一起服用可使encorafenib的平均最大浓度(Cmax)降低36%，而对AUC(曲线下面积)无影响。⁸

配送量

血浆浓度比为0.58。分布表观体积的几何平均值(CV%)为164 L(70%)。⁸

蛋白结合

Encorafenib体外与人血浆蛋白结合率为86%。⁸

新陈代谢

主要的代谢途径是n -脱烷基化，CYP3A4是人肝微粒体中encorafenib总氧化清除的主要贡献者(83%)，其次是CYP2C19(16%)和CYP2D6(1%)。⁸

淘汰路线

单次口服放射性标记encorafenib 100mg后，47%(5%不变)的给药剂量在粪便中被回收，47%(2%不变)在尿液中被回收。⁸

半衰期

encorafenib的平均(CV%)终末半衰期(t1/2)为3.5小时(17%)。⁸

间隙

第1天的表观清除率为14 L/h(54%)，在稳态时增加到32 L/h(59%)。⁸

的不利影响

改进决策支持和研究结果

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

在接受BRAF抑制剂治疗的患者中观察到新的原发性恶性肿瘤，皮肤和非皮肤恶性肿瘤，可发生在encorafenib治疗中。⁸

在哥伦布市，一项三期安全性和有效性试验，⁸在接受BRAFTOVI联合binimetinib治疗的患者中，包括角膜棘瘤(KA)在内的皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)发生率为2.6%，基底细胞癌发生率为1.6%。cuSCC/KA首次发生的中位时间为5.8个月(范围1至9个月)。⁸

使用encofarenib已观察到BRAF野生型肿瘤的肿瘤促进作用。⁸

出血、葡萄膜炎、QT间期延长也是服用此药时观察到的其他不良事件。⁸

与BRAFTOVI与binimetinib联合使用相比，当Encorafenib作为单一药物使用时，与某些不良反应的风险增加有关。单独使用BRAFTOVI治疗的患者中有21%发生了3级或4级皮肤反应，而BRAFTOVI联合binimetinib治疗的患者中有2%发生了皮肤反应。⁸

告知有生育潜力的女性胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在BRAFTOVI治疗期间和最后一次给药后2周内使用有效的非激素避孕措施。⁸

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	Encorafenib与Abametapir合用可提高血清浓度。
Abatacept	Encorafenib联合Abatacept可促进代谢。
Abiraterone	Encorafenib联合阿比特龙可降低代谢。
醋丁洛尔	Encorafenib联合乙酰丁醇可降低代谢。
18beplay下载	与对乙酰氨基酚联用可降低Encorafenib的代谢。
Acrivastine	当Acrivastine联合Encorafenib时，QTc延长的风险或严重程度可能会增加。
Adagrasib	Encorafenib与Adagrasib联用可降低其代谢。
Adalimumab	Encorafenib联合阿达木单抗可促进代谢。
腺苷	腺苷联合Encorafenib可增加QTc延长的风险或严重程度。
西萝芙木碱	Ajmaline联合Encorafenib可增加QTc延长的风险或严重程度。

识别潜在的用药风险

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食物相互作用

• 避免葡萄柚类产品。葡萄柚抑制CYP3A代谢，可能增加encorafenib的血药浓度。
• 使用圣约翰草时要谨慎。该药可诱导CYP3A代谢，从而降低encorafenib的血清水平。
• 带或不带食物服用。

产品

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Braftovi	胶囊	50毫克/ 1	口服	Array BioPharma Inc.	2018-06-27	2019-03-13
Braftovi	胶囊	75毫克	口服	皮埃尔·法布尔Médicament	2021-03-17	不适用
Braftovi	胶囊	75毫克	口服	辉瑞加拿大Ulc	2021-07-05	不适用
Braftovi	胶囊	75毫克	口服	皮埃尔·法布尔Médicament	2021-03-17	不适用
Braftovi	胶囊	50毫克	口服	皮埃尔·法布尔Médicament	2021-03-17	不适用
Braftovi	胶囊	75毫克/ 1	口服	Array BioPharma Inc.	2018-06-27	不适用
Braftovi	胶囊	50毫克	口服	皮埃尔·法布尔Médicament	2021-03-17	不适用
Braftovi	胶囊	50毫克/ 1	口服	Array BioPharma Inc.	2022-03-01	不适用

类别

ATC代码

L01EC03 - Encorafenib

• 丝氨酸苏氨酸激酶(BRAF)抑制剂
• 蛋白激酶抑制剂
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 酸,无环
• 酰胺
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• B-Raf丝氨酸苏氨酸激酶(BRAF抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19底物
• 细胞色素P-450 CYP2D6底物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450底物
• 激酶抑制剂
• 中等风险qtc延长剂
• 蛋白激酶抑制剂
• QTc延长剂
• 砜类
• 硫化合物

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于苯吡唑类有机化合物。这些化合物含有一个苯基吡唑骨架，由一个吡唑和一个苯基结合而成。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

唑类

子课

摘要

直接父

Phenylpyrazoles

选择父母

Sulfanilides/氨基嘧啶及其衍生物/氯苯/氟苯/Organosulfonamides/芳基氯化物/芳基氟化物/有机磺胺类药/Heteroaromatic化合物/Aminosulfonyl化合物 /Methylcarbamates/Azacyclic化合物/Organochlorides/Organofluorides/羰基化合物/碳氢化合物的衍生品/有机氧化物/胺

展示8个

基

胺/Aminopyrimidine/Aminosulfonyl化合物/芳香族杂单环化合物/芳基氯/芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle/苯环型的/氨基甲酸酯 /羰基/氯苯/氟苯/Halobenzene/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/Methylcarbamate/单环苯部分/有机氮化合物/有机氧化/有机氧化合物/有机磺酸酰胺/有机磺酸或衍生物/Organochloride/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/有机磺酸酰胺/有机磺酸或衍生物/Organosulfur化合物/Phenylpyrazole/嘧啶/Sulfanilide/磺酰

再展示25个

分子框架

芳香族杂单环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

8 l7891mrb6

化学文摘号

1269440-17-6

InChI关键

CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N

InChI

InChI = 1 s / C22H27ClFN7O4S c1-12(2) 31-11-16(17-6-7-25-21(28-17) 17-6-7-25-21(3) 27-22(32) 35-4) 20(29-31) 15-8-14(23) 9到18 (19 (15)24)30-36 (33)34 / h6-9, 11 - 13日,30 H, 10 h2, 1-5H3, (H, 27日,32)(H, 25日,26日28)/ t13 - / mo / s1

国际命名

甲基N - [(2 s) 1 ({4 - [3 - (5-chloro-2-fluoro-3-methanesulfonamidophenyl) 1 - (propan-2-yl) 1 h-pyrazol-4-yl] pyrimidin-2-yl}氨基)propan-2-yl]氨基甲酸酯

微笑

COC (= O) N (C@@H) (C) CNC1 =数控= CC (= N1) C1 = CN (N = C1C1 = CC (Cl) = CC (NS (C) (= O) = O) = C1F) C (C) C

参考文献

一般引用

1. 李震，姜凯，朱霞，林刚，宋峰，赵艳，朴艳，刘娟，程伟，毕霞，龚萍，宋震，孟S: BRAF抑制剂Encorafenib (LGX818)诱导BRAFV600E黑素瘤细胞衰老伴自噬。癌症杂志2016年1月28日;37(2):332-44。doi: 10.1016 / j.canlet.2015.11.015。Epub 2015年11月14日。［文章］
2. Koelblinger P, Thuerigen O, Dummer R: encorafenib治疗braf突变晚期黑色素瘤的进展。2018年3月30日(2):125-133。doi: 10.1097 / CCO.0000000000000426。［文章］
3. Moschos SJ, Pinnamaneni R:黑色素瘤的靶向治疗。外科肿瘤学杂志2015年4月24日(2):347-58。doi: 10.1016 / j.soc.2014.12.011。Epub 2015年1月24日。［文章］
4. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, A, Mandala M, Liszkay G, Garbe C, Schadendorf D, Krajsova I, Gutzmer R, Chiarion-Sileni V, Dutriaux C, de Groot JWB, Yamazaki N, Loquai C, mououth -de Parseval LA, Pickard MD, Sandor V, Robert C, Flaherty KT: braf突变型黑色素瘤患者的Encorafenib + binimetinib vs vemurafenib或Encorafenib (COLUMBUS):一项多中心、开放标签、随机3期试验。《柳叶刀》，2018年5月;19(5):603-615。doi: 10.1016 / s1470 - 2045(18) 30142 - 6。Epub 2018 3月21日。［文章］
5. FDA批准encorafenib和binimetinib联合用于BRAF突变的不可切除或转移性黑色素瘤[链接］
6. BRAF B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶[智人][链接］
7. BRAF抑制剂Encorafenib (LGX818)治疗转移性BRAF突变黑素瘤的I期剂量增加和扩增研究[链接］
8. FDA批准药品:Braftovi (encorafenib)口服胶囊[链接］
9. Encorafenib综述[文件］

外部链接

PubChem化合物

50922675

PubChem物质

347828081

ChemSpider

28536139

BindingDB

221688

RxNav

2049106

ChEMBL

CHEMBL3301612

锌

ZINC000068249103

网页

PA166179872

维基百科

Encorafenib

化学物质

下载 (22.4 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	招聘	治疗	实体肿瘤	1
3.	主动不招聘	治疗	黑素瘤	1
3.	完成	治疗	BRAF v600e突变型转移性结直肠癌	1
3.	尚未招聘	治疗	胆道癌	1
3.	招聘	治疗	黑素瘤	2
3.	招聘	治疗	转移性结直肠癌/III期结直肠癌	1
3.	招聘	治疗	肿瘤	1
2	主动不招聘	治疗	间变性星形细胞瘤(AA)/BRAF V600E突变/BRAF V600K突变/多形性胶质母细胞瘤/Gliosarcoma/高度胶质瘤(HGG)/多形性黄色星形细胞瘤，间变性	1
2	主动不招聘	治疗	BRAF v600e突变型转移性结直肠癌	1
2	主动不招聘	治疗	脑转移/转移性黑色素瘤/III期皮肤黑色素瘤AJCC v7/IIIA期皮肤黑色素瘤AJCC v7/IIIB期皮肤黑色素瘤AJCC v7/iii期皮肤黑色素瘤AJCC v7/IV期皮肤黑色素瘤AJCC v6和v7/不可切除的黑色素瘤	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	50毫克
胶囊	口服	50毫克/ 1
胶囊	口服	75毫克
胶囊	口服	75毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9763941	没有	2017-09-19	2032-11-21
US9314464	没有	2016-04-19	2031-07-04
US9850229	没有	2017-12-26	2030-08-27
US8541575	没有	2013-09-24	2030-02-26
US10005761	没有	2018-06-26	2030-08-27
US9850230	没有	2017-12-26	2030-08-27
US9593099	没有	2017-03-14	2030-08-27
US9593100	没有	2017-03-14	2030-08-27
US8946250	没有	2015-02-03	2029-07-23
US9387208	没有	2016-07-12	2032-11-21
US8501758	没有	2013-08-06	2031-03-04
US10258622	没有	2019-04-16	2032-11-21
US9474754	没有	2016-10-25	2033-08-05

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0112毫克/毫升	ALOGPS
logP	4.16	ALOGPS
logP	2.65	Chemaxon
日志	-4.7	ALOGPS
pKa(最强酸性)	8.45	Chemaxon
pKa(最强基础)	3.08	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体计数	7	Chemaxon
氢供体数量	3.	Chemaxon
极表面积	140.132	Chemaxon
可旋转键数	9	Chemaxon
折射性	145.6米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	54.113.	Chemaxon
环数	3.	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	没有	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型

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洞察和加速药物研究。

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细节 1.丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-raf

种类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

抑制剂

通用函数

蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性

特定的功能

蛋白激酶参与有丝分裂信号从细胞膜传导到细胞核的过程。可能在海马神经元突触后反应中起作用。磷酸化MAP2K1，一个…

基因名字

BRAF

Uniprot ID

P15056

Uniprot名字

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-raf

分子量

84436.135哒

参考文献

1. 李震，姜凯，朱霞，林刚，宋峰，赵艳，朴艳，刘娟，程伟，毕霞，龚萍，宋震，孟S: BRAF抑制剂Encorafenib (LGX818)诱导BRAFV600E黑素瘤细胞衰老伴自噬。癌症杂志2016年1月28日;37(2):332-44。doi: 10.1016 / j.canlet.2015.11.015。Epub 2015年11月14日。［文章］
2. Koelblinger P, Thuerigen O, Dummer R: encorafenib治疗braf突变晚期黑色素瘤的进展。2018年3月30日(2):125-133。doi: 10.1097 / CCO.0000000000000426。［文章］
3. Moschos SJ, Pinnamaneni R:黑色素瘤的靶向治疗。外科肿瘤学杂志2015年4月24日(2):347-58。doi: 10.1016 / j.soc.2014.12.011。Epub 2015年1月24日。［文章］
4. Encorafenib综述[文件］

细节 2.G1 / S-specific周期蛋白d1

种类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

抑制剂

通用函数

转录因子结合

特定的功能

细胞周期蛋白D1-CDK4 (DC)复合物的调节成分，磷酸化和抑制视网膜母细胞瘤(RB)蛋白家族的成员，包括RB1，并在G(1)/S t期间调节细胞周期。

基因名字

CCND1

Uniprot ID

P24385

Uniprot名字

G1 / S-specific周期蛋白d1

分子量

33728.74哒

参考文献

1. 李震，姜凯，朱霞，林刚，宋峰，赵艳，朴艳，刘娟，程伟，毕霞，龚萍，宋震，孟S: BRAF抑制剂Encorafenib (LGX818)诱导BRAFV600E黑素瘤细胞衰老伴自噬。癌症杂志2016年1月28日;37(2):332-44。doi: 10.1016 / j.canlet.2015.11.015。Epub 2015年11月14日。［文章］
2. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, A, Mandala M, Liszkay G, Garbe C, Schadendorf D, Krajsova I, Gutzmer R, Chiarion-Sileni V, Dutriaux C, de Groot JWB, Yamazaki N, Loquai C, mououth -de Parseval LA, Pickard MD, Sandor V, Robert C, Flaherty KT: braf突变型黑色素瘤患者的Encorafenib + binimetinib vs vemurafenib或Encorafenib (COLUMBUS):一项多中心、开放标签、随机3期试验。《柳叶刀》，2018年5月;19(5):603-615。doi: 10.1016 / s1470 - 2045(18) 30142 - 6。Epub 2018 3月21日。［文章］
3. Encorafenib综述[文件］

×

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药物创建于2016年10月20日20:42 /更新于2023年2月27日14:22