Osilodrostat

识别

总结

Osilodrostat是一种口服皮质醇合成抑制剂，用于通过正常化高皮质醇血症来治疗库欣病。

品牌名称

Isturisa

通用名称

Osilodrostat

beplay体育安全吗药品银行登记号

DB11837

背景

奥西洛他他是11β-羟化酶(也称为CYP11B1)的抑制剂，该酶催化内源性皮质醇生物合成的最后一步。⁶在库欣病的治疗中，它被用来降低循环皮质醇水平，库欣病是一种皮质醇水平长期和生理上升高的疾病。库欣病通常是继发于垂体肿瘤的促肾上腺皮质激素分泌过多的结果，手术切除肿瘤通常是治疗的选择。⁵作为一种口服生物利用药物治疗，奥西洛他为无法切除肿瘤或既往垂体手术无法治愈的患者提供了一种新的治疗选择。

Osilodrostat由诺华公司以Isturisa品牌生产。⁶它已经进行了治疗实体瘤、高血压和心力衰竭的II期临床试验，但诺华公司于2013年1月停止了针对这些适应症的开发。⁴奥西洛司他于2020年1月在欧盟被批准用于治疗内源性库欣综合征(即库欣病)。⁴并于2020年3月获得FDA批准，并在美国获得孤儿药资格。⁹

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

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重量

平均:227.242
单一同位素的:227.085875497

化学公式

C₁₃H₁₀FN_3.

同义词

• Osilodrostat

外部id

• LCI 699
• lci - 699 nx
• LCI699
• LCI699-NX

药理学

指示

奥西洛他汀适用于垂体手术无法治疗或无法治愈的库欣病成年患者。^6，4

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
有证据和结构化的数据集。

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使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

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相关条件

• 库兴氏病

禁忌症和黑盒警告

避免危及生命的药物不良事件

通过以下信息改善临床决策支持禁忌症和黑盒警告，人口限制，有害风险等。

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药效学

奥西洛他汀通过抑制催化皮质醇合成最后一步的酶来降低内源性皮质醇水平。⁶由于内源性皮质醇水平可作为药物效果的替代标志物，在初始滴定阶段应每周评估1-2次24小时尿液游离皮质醇水平，此后每1-2个月评估一次，以确保皮质醇水平保持在生理上合适。⁶奥西洛他汀代谢高，肝功能障碍患者需要调整剂量。⁶

奥西洛他汀可导致QTc间期的剂量依赖性延长，对于基线风险较高的患者(如同时服用延长QTc的药物、电解质异常)应谨慎使用。在开始治疗之前，患者应该有基线心电图，任何电解质异常(特别是低钾血症和/或低镁血症)都应该纠正。⁶

由于西洛他汀在其最后阶段停止皮质醇合成，其使用可导致皮质醇前体、醛固酮前体和雄激素的积累。皮质醇前体11-脱氧皮质酮的积累可激活矿化皮质激素受体，从而导致低钾血症、水肿或高血压。⁶患者应监测这些症状，因为它们是11-脱氧皮质酮水平升高的证据，以及可能提示循环雄激素水平过高的多毛症、多毛症等症状。⁶

作用机理

库欣综合征是一种因长期过量接触糖皮质激素而引起的内分泌紊乱，其症状可能包括皮肤和头发变薄、体重增加、肌肉无力和骨质疏松，以及一系列精神、心血管和免疫缺陷。⁵库欣综合征最常见的诱发因素是外源性治疗，如鼻喷雾剂、护肤霜和吸入器中使用的糖皮质激素。库欣病是库欣综合征的另一种不太常见的病因，通常是由于垂体腺瘤过量分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)导致内源性皮质醇暴露增加的结果。⁵

奥西洛他他是11β-羟化酶(CYP11B1)和醛固酮合成酶(CYP11B2)的抑制剂，在较小程度上。⁶CYP11B1酶负责催化皮质醇合成的最后一步-通过抑制该酶，奥西洛他汀有助于使内源性皮质醇水平正常化并减轻库欣病的症状。⁶

目标	行动	生物
一个细胞色素P450 11B1，线粒体	抑制剂	人类
N细胞色素P450 11B2，线粒体	抑制剂	人类

吸收

口服奥西洛司他吸收迅速，呈T形_马克斯大约1个小时，⁶假设它是基本完整的。⁷暴露(即AUC和C)_马克斯)在标准给药范围内略高于剂量比例的增加。⁷

奥西洛司他与食物共服对其药代动力学没有显著影响。⁶年龄和性别不影响药代动力学，但亚裔患者的生物利用度和总暴露量更高(尽管没有临床意义)。⁶中重度肝功能损害患者更容易接触奥西洛他——处方信息建议中度肝功能损害患者起始剂量为1mg，每日两次(Child-Pugh B)，重度肝功能损害患者起始剂量为每晚1mg (Child-Pugh C)。⁶

分配体积

氟虫胺分布表观容积中位数为100 L。⁶

蛋白结合

奥西洛司他及其M34.5代谢物在血浆中的蛋白结合率均低于40%。^6，7蛋白质结合的程度与药物浓度无关。⁷奥西洛司他结合的特异性血浆蛋白尚未被阐明。

新陈代谢

奥西洛他汀被广泛代谢——大约80%的口服剂量作为代谢物排出体外，这是药物清除的主要手段。⁷血浆中最丰富的代谢物是M35.4(二氧合奥西洛他)、M16.5和M24.9，分别占给药剂量的51%、9%和7%。⁷M34.5和M24.9代谢物的半衰期比母体药物长，每天两次给药可能导致积累。在尿液中观察到的13种代谢物中，最丰富的是M16.5(奥西洛他酯葡萄糖醛酸盐)，M22 (M34.5的葡萄糖醛酸盐缀合物)和M24.9，分别占给药剂量的17%，13%和11%。⁷M34.5代谢物占尿排泄剂量的不到1%，但其葡萄糖醛酸缀合物(M22)约占13%。⁷

奥西洛司他的生物转化是由多种细胞色素P450 (CYP)和udp -葡萄糖醛基转移酶(UGT)酶介导的，尽管没有一种酶对总清除率的贡献达到25%。⁶在总清除率中，大约26%是cypp介导的，19%是ugt介导的，50%是其他酶介导的。⁷奥西洛司他的主要代谢物M34.5的形成可能是非cypp介导的。其主要尿代谢物硅氧烷葡糖苷(M16.5)的形成由UGT1A4、UGT2B7和UGT2B10催化。⁷

在体外数据表明，没有一种代谢物与奥西洛他汀的治疗效果有关，但M34.5代谢物与多种酶和转运蛋白的抑制和/或诱导有关。^6，7

淘汰路线

口服放射性标记的氟西虫他后，尿液中的放射性消除率为90.6%，粪便中的放射性消除率仅为1.58%。⁶只有5.2%的给药剂量作为原药在尿液中被清除，这表明代谢后的尿液清除是奥西司他的主要清除方式。⁶

半衰期

奥西洛司他的消除半衰期约为4小时。^6，4

间隙

目前还没有关于口服奥西洛他汀清除的数据。

的不利影响

改进决策支持和研究成果

具有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告、不良反应、警告和注意事项及发生率。

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利用我们结构化的不良反应数据改善决策支持和研究成果。

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毒性

作为一种皮质醇合成抑制剂，过量使用奥西洛他可导致严重的低皮质醇症。⁶症状可能包括恶心、呕吐、疲劳、低血压、腹痛、食欲不振、头晕和晕厥。过量用药的治疗应包括评估皮质醇水平，必要时补充外源性皮质类固醇，同时仔细监测患者的心律、血糖、电解质和血压。⁶

在动物试验对象中很难观察到与硅藻石作用机制相关的毒性，因为与这些动物相比，人类的硅藻石受体谱和靶物密度不同，因此，从动物试验中收集的毒理学数据与人类的临床相关性不确定。⁸

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互作用，请立即联系医疗保健提供者。没有相互作用并不一定意味着不存在相互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	奥西洛他汀与阿巴美他吡合用可使血清浓度升高。
Abatacept	奥西洛司他与阿巴他普合用可增加代谢。
Abemaciclib	Abemaciclib与奥西洛他合用可降低代谢。
Abrocitinib	阿布替尼与奥西洛他合用可降低代谢。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与奥西洛他合用可降低代谢。
醋丁洛尔	与奥西洛他合用可降低乙酰布洛醇的代谢。
苊香豆醇	阿替诺香豆醇与奥西洛他汀合用可提高血清浓度。
18beplay下载	对乙酰氨基酚与奥西洛他汀合用可降低对乙酰氨基酚的代谢。
无环鸟苷	阿昔洛韦与奥西洛他合用可降低代谢。
Adalimumab	当与阿达木单抗联合使用时，奥西洛他汀的代谢可增加。

识别潜在的用药风险

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食物相互作用

• 吃或不吃。与食物一起服用会轻微改变吸收，但没有明显的临床意义。

产品

来自全球10多个地区的药品信息

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剂量，形式，标签，给药途径和销售期限。

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Osilodrostat磷酸	Y6581YAW9V	1315449-72-9	FMCPYRDGUZBOJZ-BTQNPOSSSA-N

品牌名称处方产品

名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Isturisa	片剂，覆膜片	10毫克	口服	记录罕见病	2020-12-16	不适用
Isturisa	平板电脑,涂	10毫克/ 1	口服	Recordati罕见疾病公司	2020-03-31	不适用
Isturisa	片剂，覆膜片	5毫克	口服	记录罕见病	2020-12-16	不适用
Isturisa	平板电脑,涂	5毫克/ 1	口服	Recordati罕见疾病公司	2020-03-31	不适用
Isturisa	片剂，覆膜片	1毫克	口服	记录罕见病	2020-12-16	不适用
Isturisa	平板电脑,涂	1毫克/ 1	口服	Recordati罕见疾病公司	2020-03-31	不适用

类别

ATC代码

ho02ca02 -硅氧烷

• ho2ca -抗皮质激素
• H02c -抗肾上腺素制剂
• H02 -全身使用的皮质类固醇
• 全身激素制剂，不包括性激素和胰岛素

药物类别

• Antiadrenal准备
• Anticorticosteroids
• 皮质醇合成抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP11B2，拮抗剂和抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2抑制剂(中度)
• 细胞色素P-450 CYP2B6底物
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP2D6底物
• 细胞色素P-450 CYP2E1抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2E1抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A5抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A5抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• 细胞色素P450 11B1抑制剂
• MATE 1抑制剂
• 伴侣抑制剂
• OAT1 / SLC22A6抑制剂
• OAT3 / SLC22A8抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1抑制剂
• OCT1抑制剂
• OCT2抑制剂
• 全身激素制剂，不包括性激素和胰岛素
• UGT1A4基质
• UGT2B7基质

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为苯并腈的有机化合物。这些是含有含腈取代基的苯的有机化合物。

王国

有机化合物

超类

苯环型的

类

苯和取代衍生物

子课

苄腈

直接父

苄腈

选择父母

氟苯/n -咪唑类/芳基氟化物/Heteroaromatic化合物/腈/Azacyclic化合物/Organofluorides/碳氢化合物的衍生品

基

芳香杂多环化合物/芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle/氮杂茂/苄腈/甲腈/氰化物/氟苯/Halobenzene

分子框架

芳香杂多环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

5 yl4iq1078

化学文摘号

928134-65-0

InChI关键

USUZGMWDZDXMDG-CYBMUJFWSA-N

InChI

InChI = 1 s / C13H10FN3 c14-12-5-9 (6 - 15) 1-3-11 (12) 1-3-11 (10) 13 / h1, 3, 5, 7 - 8、13 h, 2、4 h2 / t13 - m1 / s1

国际命名

3-fluoro-4 - [(5 r) 5 h, 6 h, 7 h-pyrrolo [1, 2 c] imidazol-5-yl]苄腈

微笑

FC1 = C (C = CC (= C1) c# N) [C@H] 1 ccc2 = CN = CN12

参考文献

一般引用

1. Armani S, Ting L, Sauter N, Darstein C, Tripathi AP, Wang L, Zhu B，顾红，Chun DY, Einolf HJ, Kulkarni S:基于对细胞色素P450酶探针药物动力学影响的奥西洛他他(LCI699)药物相互作用潜力。临床药物研究，2017;37(5):465-472。doi: 10.1007 / s40261 - 017 - 0497 - 0。［文章]
2. Papillon JP, Adams CM，胡庆英，Lou C, Singh AK, Zhang C, Carvalho J, Rajan S, Amaral A, Beil ME，傅芳，Gangl E，胡超武，郑英英，LaSala D, Liang G, Logman M, Maniara WM, Rigel DF, Smith SA, Ksander GM: CYP11B2和CYP11B1抑制剂的结构-活性关系，药代动力学和体内活性。中华医学杂志，2015;58(11):4749-70。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.5b00407。Epub 2015年5月21日［文章]
3. Weldon SM, Cerny MA, Gueneva-Boucheva K, Cogan D，郭新，Moss N, Parmentier JH, Richman JR, Reinhart GA, Brown NF:一种新型高选择性醛固酮合成酶抑制剂BI 689648的选择性及其与LCI699的比较。中国药理学杂志，2016,31(1):444 - 444。doi: 10.1124 / jpet.116.236463。Epub 2016 8月1日［文章]
4. 奥西洛司他:首次批准。2020年3月5日。pii: 10.1007 / s40265 - 020 - 01277 - 0。doi: 10.1007 / s40265 - 020 - 01277 - 0。［文章]
5. Prague JK, May S, Whitelaw BC:库欣综合征。BMJ。2013年3月27日;346:945。doi: 10.1136 / bmj.f945。［文章]
6. FDA批准产品:Isturisa(奥西洛他他)口服片剂[链接]
7. EMA产品特性概述:Isturisa(奥西洛他他)口服片[链接]
8. EMA评估报告:Isturisa(奥西洛他他)口服片剂[链接]
9. FDA新闻发布:奥西洛他批准[链接]

外部链接

PubChem化合物

44139752

PubChem物质

347828182

ChemSpider

29340911

BindingDB

50444549

RxNav

2286252

ChEMBL

CHEMBL3099695

锌

ZINC000072318114

PDBe配体

YSY

维基百科

Osilodrostat

PDB项

7 m8v

FDA的标签

下载 (456 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	完成	治疗	库兴氏病	2
2	积极不招聘	治疗	库兴氏综合征	1
2	完成	治疗	肾上腺腺瘤/肾上腺癌/AIMAH/库兴氏综合征/异位促肾上腺皮质激素综合征/PPNAD	1
2	完成	治疗	库兴氏病	1
2	完成	治疗	高血压(Hypertension)	2
2	完成	治疗	高血压，原发性高血压	1
2	完成	治疗	主要高醛甾酮症	1
2	招聘	治疗	库兴氏病	1
1	完成	治疗	肝损伤	1
1	完成	治疗	肾功能受损	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑,涂	口服	1毫克/ 1
平板电脑,涂	口服	10毫克/ 1
平板电脑,涂	口服	5毫克/ 1
片剂，覆膜片	口服	1毫克
片剂，覆膜片	口服	10毫克
片剂，覆膜片	口服	5毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8609862	没有	2013-12-17	2031-01-13
US8835646	没有	2014-09-16	2026-08-23
US8314097	没有	2012-11-20	2029-03-27
US10143680	没有	2018-12-04	2035-07-06
US9434754	没有	2016-09-06	2031-01-13
US10709691	没有	2020-07-14	2035-10-12

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.356毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.18	ALOGPS
logP	2.11	Chemaxon
日志	-2.8	ALOGPS
pKa(最强碱性)	7.15	Chemaxon
生理上的电荷	1	Chemaxon
氢受体计数	2	Chemaxon
氢供体计数	0	Chemaxon
极表面积	41.612	Chemaxon
可旋转键数	1	Chemaxon
折射性	62.07米3.·摩尔1	Chemaxon
极化率	22.533.	Chemaxon
环数	3.	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五法则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

预测ADMET特征

不可用

光谱

质谱(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测GC-MS谱- GC-MS	预测气相	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阳性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(注释)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日20:52 /更新于2022年12月1日11:27