Telotristat乙

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总结

Telotristat乙是一种色氨酸羟化酶抑制剂，用于治疗类癌综合征腹泻。

品牌名称

Xermelo

通用名称

Telotristat乙

beplay体育安全吗药物库登录号

DB12095

背景

Telotristat ethyl是Telotristat的前药，于2017年3月被FDA批准为Xermelo。⁸它以前被称为telotristat etiprate, hippurate盐形式;然而，FDA建议使用中性形式的名称，而不是盐的名称。^4，5目前，乙替曲司他被用于治疗短效生长抑素类似物(SSA)治疗不能充分控制的神经内分泌肿瘤引起的类癌综合征腹泻。⁸

神经内分泌细胞是分泌调节肽和生物胺的细胞，以响应化学、神经或其他类型的刺激。⁶因此，由这些细胞产生的神经内分泌肿瘤(NET)可以将化学介质分泌到血液中，从而在远处的部位引起副作用，这种现象称为类癌综合征。⁶NET分泌的最常见的肽和胺是组胺、速激肽、激肽素和血清素。¹²过度接触血清素会导致严重腹泻，这是类癌综合征的主要临床症状之一。⁴血清素在尿代谢物5-羟基吲哚乙酸(u5-HIAA)中代谢，高水平的u5-HIAA与NET患者不良的生存结局相关。⁴类癌综合征腹泻的一线治疗是SSA，但症状仍会在疾病过程中复发。⁴

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Telotristat乙基结构(DB12095)

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重量

平均:574.99
单一同位素的:574.1707009

化学公式

C₂₇H₂₆ClF_3.N₆O_3.

同义词

• Telotristat乙

外部id

• LX 1032
• LX 1606
• lx - 1032
• lx - 1606
• LX1032
• LX1606

药理学

指示

Xermelo适用于类癌综合征腹泻联合生长抑素类似物(SSA)治疗未被SSA治疗充分控制的成人。⁸

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

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相关条件

• 类癌综合征腹泻

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

在正常小鼠中，替替曲司他(每日一次，连续4天，剂量为15 - 300mg /kg/天)可降低整个胃肠道的血清素水平。^1，2这些减少以剂量依赖的方式发生，当替替曲司他剂量≥150 mg/kg时观察到最大的效果。未观察到脑血清素或5-羟吲哚乙酸(5-HIAA，血清素代谢物)的显著变化。^1，2在Sprague-Dawley大鼠身上也发现了类似的结果。在大鼠中使用木炭餐测试进行胃肠运动研究。^1，2胃肠道转运和胃排空均有显著的剂量相关性延迟，与血液血清素水平和近端结肠血清素水平降低有关。^1，2

进行了一项定量的全身放射自显影研究，以评估大鼠口服单剂量碳14标记的替替曲司他后放射性的吸收、分布和排泄。^1，2大鼠服用30毫克/公斤或100毫克/公斤的化合物。放射性的分布仅限于肝、肾系统组织和胃肠道内容物。在任何剂量的测试中，大脑中都没有可测量的放射性。^1，2

作用机制

替替三司他是替替三司他乙基的活性代谢物，是色氨酸羟化酶的抑制剂，它介导血清素生物合成中的限速步骤。替替曲司他对色氨酸羟化酶的体外抑制能力是乙基替替曲司他的29倍。血清素在调节胃肠道的分泌、运动、炎症和感觉方面发挥作用，并且在类癌综合征患者中过量产生。通过抑制色氨酸羟化酶，替洛司他和替洛司他乙酯降低了外周血5 -羟色胺的产生，以及类癌综合征腹泻的频率。⁸

目标	行动	生物
一个色氨酸5-羟化酶	拮抗剂	人类
一个色氨酸5-羟化酶	拮抗剂	人类

吸收

健康受试者口服单剂量替洛司他乙酯后，替洛司他乙酯被吸收并代谢为其活性代谢物替洛司他酯。在0.5 ~ 2h内达到替替力他酯乙酯的血药浓度峰值，在1 ~ 3h内达到替替力他酯的血药浓度峰值。此后血浆浓度呈双相下降。健康受试者在禁食条件下给予单次500毫克乙替曲司他(推荐剂量的两倍)后，平均C_马克斯和AUC_0-inf分别为4.4 ng/mL和6.23 ng•hr/mL。平均C_马克斯和AUC_0-inf分别为610 ng/mL和2320 ng•hr/mL。在禁食条件下，单次给药100 mg(最低推荐剂量的0.4倍至1000 mg[最高推荐剂量的4倍])的替替三司他乙酯和替替三司他乙酯的峰值血药浓度和AUC似乎与剂量成正比。⁸

在多剂量给药后，每天三次，乙次替替三司他和替替三司他在稳定状态下的积累均可忽略不计。⁸

在SSA治疗的转移性神经内分泌肿瘤和类癌综合征腹泻患者中，中位T_马克斯乙基替三司他和替三司他分别约为1和2小时。服用替替曲司他乙酯500 mg，每日三次，随餐服用，平均C_马克斯和AUC_0-6hr替替曲司他乙酯的浓度分别约为7 ng/mL和22 ng•hr/mL。平均C_马克斯和AUC_0-6hr分别约为900 ng/mL和3000 ng•hr/mL。替替三司他乙酯和替替三司他的药代动力学参数变化很大，变异系数约为55%。beplayapp⁸

配送量

根据群体PK模型，活性代谢物的表观分布总量在典型健康禁食受试者中为428.1 L，在类癌综合征患者中为348.7 L。¹¹

蛋白结合

与人血浆蛋白结合的telotristat乙基和telotristat均大于99%。⁸

新陈代谢

口服后，替曲司他乙酯经羧酸酯酶水解为替曲司他的活性代谢物。Telotristat被进一步代谢。⁸在替力司他的代谢物中，氧化脱氨脱羧替力司他的酸性代谢物的全身暴露量约为替力司他的35%。beplayapp⁸体外实验数据表明，乙基端曲司他和端曲司他不是CYP酶的底物。⁸

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• Telotristat乙
  • Telotristat
    • M1 telotristat
      • M2 telotristat
        • lp - 951757

淘汰路线

单次口服500毫克¹⁴c -替洛司他乙酯，在240小时内回收率为93.2%:在粪便中回收率为92.8%，在尿液中回收率不到0.4%。⁸

半衰期

健康受试者口服单次500 mg替替三司他乙酯后，替替三司他乙酯的表观半衰期约为0.6小时，替替三司他酯的表观半衰期约为5小时。⁸

间隙

稳态表观总清除率(CL/F_党卫军在健康受试者口服替替三司他乙酯500 mg，每日3次，持续14天(推荐剂量的2倍)后，替替三司他乙酯和替替三司他乙酯分别为2.7和152 L/hr。⁸

的不利影响

改进决策支持和研究结果

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

一项胚胎-胎儿发育研究在大鼠中进行，在器官发生过程中，口服替替曲他乙酯剂量高达750 mg/kg/天(RHD时活性代谢物AUC[血浆浓度-时间曲线下面积]的约9倍)对胚胎-胎儿发育没有损害。⁸

在器官发生期间口服替洛三他乙酯的怀孕兔中，观察到250和500 mg/kg/天剂量(约为RHD活性代谢物AUC的15倍)的着床后损失发生率增加，500 mg/kg/天剂量(约为RHD活性代谢物AUC的33倍)的胎儿体重下降。250和500 mg/kg/天对胚胎-胎儿发育的不良影响与母体毒性相关(体重增加受损和/或死亡率)。未观察到125 mg/kg/天对胚胎-胎儿发育的不良影响(约为RHD时活性代谢物AUC的5倍)。⁸

在哺乳期器官发生期间对大鼠进行了产前/产后发育研究，分别口服100、200和500 mg/kg/天乙基替洛司他。在出生后第0至4天，当母体剂量为500 mg/kg/天(约为RHD时活性代谢物AUC的5倍)时，观察到幼鼠死亡率增加。在存活的后代中，在母体剂量高达500毫克/公斤/天的情况下，未观察到发育异常或对生长、学习、记忆或生殖性能的影响。⁸

在一项为期26周的转基因(Tg.rasH2)小鼠研究中，口服剂量高达300 mg/kg/天的替替三司他乙酯(RHD时活性代谢物AUC的约12至19倍)不会致瘤。⁸

在一项为期2年的Sprague-Dawley大鼠致癌性研究中，口服剂量高达170 mg/kg/天的替替三司他乙酯(RHD时活性代谢物的AUC约为2- 5倍)不会致瘤。⁸

体外Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验、大鼠体内微核试验均为阴性。⁸

研究发现，口服剂量高达500 mg/kg/天的替替曲司他乙酯(约为活性代谢物在RHD下的AUC的5倍)对雄性或雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有影响。⁸

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine	与乙基替洛司他合用可降低1,2-苯二氮平的血药浓度。
Abemaciclib	阿贝麦昔利与替洛司他酯合用可降低血清浓度。
Abiraterone	阿比特龙与乙替曲司他合用可降低血清浓度。
Abrocitinib	替洛司他与阿布罗替尼合用可提高血清浓度。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与乙基替洛司他合用可降低血清浓度。
苊香豆醇	阿辛诺豆蔻酚与乙替曲司他合用可降低血清浓度。
18beplay下载	对乙酰氨基酚与乙替曲司他合用可降低血清浓度。
Adagrasib	阿达拉西布与替洛司他酯联用可降低血清浓度。
Afatinib	阿法替尼与替洛司他合用可提高血清浓度。
阿苯达唑	阿苯达唑与乙替曲司他合用可降低血清浓度。

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食物相互作用

• 与高脂肪食物一起服用。高脂肪食物增加了替洛司他乙酯的生物利用度。
• 随食物服用。食物增加了替洛司他乙酯的生物利用度。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Telotristat etiprate	3 t25u84h4u	1137608-69-5	XSFPZBUIBYMVEA-CELUQASASA-N

活跃的半个

的名字	种类	UNII	中科院	InChI关键
Telotristat	前体药物	381年v4fcv2z	1033805-28-5	NCLGDOBQAWBXRA-PGRDOPGGSA-N

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Xermelo	平板电脑	250毫克/ 1	口服	Tersera治疗公司	2020-10-05	不适用
Xermelo	片剂，覆膜	250毫克	口服	塞尔维亚Sas	2020-12-16	不适用
Xermelo	片剂，覆膜	250毫克	口服	塞尔维亚Sas	2020-12-16	不适用
Xermelo	平板电脑	250毫克/ 1	口服	Lexicon制药公司	2017-03-01	不适用
Xermelo	平板电脑	250毫克	口服	塞尔维亚Sas	2018-12-07	不适用

类别

药物类别

• 止泻的
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板
• 色氨酸羟化酶抑制剂
• UGT2B7诱导物

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于称为苯丙氨酸及其衍生物的有机化合物类。这些化合物含有苯丙氨酸或其衍生物，由苯丙氨酸在氨基或羧基上反应产生，或由甘氨酸的任何氢被杂原子取代而产生。

王国

有机化合物

超类

有机酸及其衍生物

类

羧酸及其衍生物

子课

氨基酸、多肽和类似物

直接父

苯丙氨酸及其衍生物

选择父母

氨基酸酯/Phenylpyrimidines/Phenylpyrazoles/安非他明及其衍生物/烷基芳醚/氨基嘧啶及其衍生物/Aralkylamines/氯苯/脂肪酸酯/芳基氯化物 /Heteroaromatic化合物/羧酸酯/Azacyclic化合物/单羧酸及其衍生物/Organochlorides/烷基氰化物/羰基化合物/Organofluorides/碳氢化合物的衍生品/Monoalkylamines/有机氧化物

再展示11个

基

4-phenylpyrimidine/烷基芳基醚/氟烷基/卤代烷/氨基酸酯/胺/Aminopyrimidine/安非他明或衍生物/Aralkylamine/芳香族杂单环化合物 /芳基氯/芳基卤化物/Azacycle/氮杂茂/苯环型的/羰基/羧酸酯/氯苯/醚/脂肪酸酯/脂酰/Halobenzene/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/单羧酸或衍生物/单环苯部分/有机氮化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organochloride/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/苯丙氨酸或衍生物/Phenylpyrazole/伯族脂肪胺/伯胺/邻二氮杂茂/嘧啶

显示31个

分子框架

芳香族杂单环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

8 g388563m7

化学文摘号

1033805-22-9

InChI关键

MDSQOJYHHZBZKA-GBXCKJPGSA-N

InChI

InChI = 1 s / C27H26ClF3N6O3 c1-3-39-25(38) 20(32) 12-16-4-6-17(7-5-16) 12-16-4-6-17(35-26(33) 34-21) 40-24(27(29、30)31)19-9-8-18 (28)13-22 (19)37-11-10-15 (2)36 - 37 / h4-11, 13 - 14日,20日24 h, 3, 12日,32 H2, 1-2H3, (H2, 33岁,34岁,35)/ t20 - 24 + / mo / s1

国际命名

乙(2 s) 2-amino-3 - (4 - {2-amino-6 - [(1 r) 1 - [4-chloro-2 - (3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)苯基]2,2,2-trifluoroethoxy] pyrimidin-4-yl}苯)propanoate

微笑

CCOC (= O) [C@@H] (N) CC1 = CC = C (C = C1) C1 =数控(N) =数控(O (C@H) (C2 = CC = C (Cl) C = C2N2C = CC (C) = N2) C F (F) (F)) = C1

参考文献

一般引用

1. Lamarca A, Barriuso J, McNamara MG, Hubner RA, Valle JW: Telotristat乙基:类癌综合征治疗的新选择。《药物学》2016年12月17(18):2487-2498。Epub 2016 11月16日。［文章］
2. Kulke MH, O'Dorisio T, Phan A, Bergsland E, Law L, Banks P, Freiman J, Frazier K, Jackson J, Yao JC, Kvols L, Lapuerta P, Zambrowicz B, Fleming D, Sands A: Telotristat etiprate，一种新型血清素合成抑制剂，用于奥曲肽不能充分控制的类癌综合征和腹泻患者。Endocr相关癌症。2014 Oct;21(5):705-14。doi: 10.1530 / erc - 14 - 0173。Epub 2014年7月10日［文章］
3. 田dd, Leonowens C, Cox EJ, gonzez - perez V, Frederick KS, Scarlett YV, Fisher MB, Paine MF:茚地那韦增加人体内咪达唑伦n -葡萄糖醛酸化作用:一种CYP3A替代抑制剂的体外-体内鉴定。《药物代谢处置》2019七月;47(7):724-731。doi: 10.1124 / dmd.119.087007。Epub 2019 4月26日。［文章］
4. Pavel M, Gross DJ, Benavent M, Perros P, Srirajaskanthan R, Warner RRP, Kulke MH, Anthony LB, Kunz PL, Horsch D, Weickert MO, Lapuerta P, Jiang W, Kassler-Taub K, Wason S, Fleming R, Fleming D, Garcia-Carbonero R: Telotristat乙基治疗类癌综合征:在TELECAST 3期试验中的安全性和有效性。Endocr相关癌症。2018年3月25日(3):309-322。doi: 10.1530 / erc - 17 - 0455。Epub 2018 1月12日。［文章］
5. Kulke MH, Horsch D, Caplin ME, Anthony LB, Bergsland E, Oberg K, Welin S, Warner RR, Lombard-Bohas C, Kunz PL, Grande E, Valle JW, Fleming D, Lapuerta P, Banks P, Jackson S, Zambrowicz B, Sands AT, Pavel M: Telotristat Ethyl，一种用于治疗类癌综合征的色氨酸羟化酶抑制剂。中华临床杂志，2017年1月;35(1):14-23。doi: 10.1200 / JCO.2016.69.2780。Epub 2016 10月28日。［文章］
6. Dillon JS, Chandrasekharan C:乙替曲司他:一种治疗类癌综合征腹泻的新型药物。未来学报。2018年5月;14(12):1155-1164。doi: 10.2217 /丰- 2017 - 0340。Epub 2018 1月19日。［文章］
7. FDA评审- Telotristat [链接］
8. FDA批准药品:口服XERMELO®(telotristat ethyl)片剂，2022 [链接］
9. FDA批准药品:口服Xermelo (telotristat ethyl)片剂[链接］
10. 临床药理学及生物药剂学综述[链接］
11. 评估报告:Xermelo(国际非专利名称telotristat ethyl) [链接］
12. 类癌综合征[链接］

外部链接

PubChem化合物

25025298

PubChem物质

347828399

ChemSpider

28189674

BindingDB

445704

RxNav

1872441

ChEMBL

CHEMBL2105695

锌

ZINC000043205655

维基百科

Telotristat_ethyl

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	完成	治疗	类癌综合征	3.
3.	招聘	治疗	局部晚期神经内分泌肿瘤/转移性神经内分泌肿瘤	1
3.	撤销	治疗	类癌性心脏病/小肠网	1
2	完成	治疗	类癌综合征	2
2	完成	治疗	溃疡性结肠炎	1
2	招聘	支持性护理	局部晚期不能切除的胰腺腺癌/胰腺腺癌转移性/复发性胰腺腺癌/III期胰腺癌AJCC v8/第四期胰腺癌AJCC v8	1
2	招聘	治疗	类癌综合征/转移性无功能分化良好的神经内分泌肿瘤	1
2	终止	治疗	胆道癌	1
2	终止	治疗	神经内分泌肿瘤	1
2	撤销	支持性护理	类癌综合征/腹泻/神经内分泌肿瘤	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	250毫克
平板电脑	口服	250毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	250毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US7553840	没有	2009-06-30	2027-12-11
US8193204	没有	2012-06-05	2031-02-27
US7968559	没有	2011-06-28	2027-12-11
US8653094	没有	2014-02-18	2028-12-19
US7709493	没有	2010-05-04	2027-12-11

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	71毫克/毫升	L43342

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00294毫克/毫升	ALOGPS
logP	5.35	ALOGPS
logP	5.54	Chemaxon
日志	-5.3	ALOGPS
pKa(最强酸性)	16.06	Chemaxon
pKa(最强基础)	6.94	Chemaxon
生理上的电荷	1	Chemaxon
氢受体计数	7	Chemaxon
氢供体数量	2	Chemaxon
极表面积	131.172	Chemaxon
可旋转键数	11	Chemaxon
折射性	144.98米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	55.383.	Chemaxon
环数	4	Chemaxon
生物利用度	0	Chemaxon
五原则	没有	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型

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细节 1.色氨酸5-羟化酶

种类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

拮抗剂

通用函数

色氨酸5-单加氧酶活性

特定的功能

不可用

基因名字

TPH2

Uniprot ID

Q8IWU9

Uniprot名字

色氨酸5-羟化酶

分子量

56056.295哒

参考文献

1. Kulke MH, O'Dorisio T, Phan A, Bergsland E, Law L, Banks P, Freiman J, Frazier K, Jackson J, Yao JC, Kvols L, Lapuerta P, Zambrowicz B, Fleming D, Sands A: Telotristat etiprate，一种新型血清素合成抑制剂，用于奥曲肽不能充分控制的类癌综合征和腹泻患者。Endocr相关癌症。2014 Oct;21(5):705-14。doi: 10.1530 / erc - 14 - 0173。Epub 2014年7月10日［文章］

细节 2.色氨酸5-羟化酶

种类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

拮抗剂

通用函数

色氨酸5-单加氧酶活性

特定的功能

不可用

基因名字

TPH1

Uniprot ID

P17752

Uniprot名字

色氨酸5-羟化酶

分子量

50984.725哒

参考文献

1. Kulke MH, O'Dorisio T, Phan A, Bergsland E, Law L, Banks P, Freiman J, Frazier K, Jackson J, Yao JC, Kvols L, Lapuerta P, Zambrowicz B, Fleming D, Sands A: Telotristat etiprate，一种新型血清素合成抑制剂，用于奥曲肽不能充分控制的类癌综合征和腹泻患者。Endocr相关癌症。2014 Oct;21(5):705-14。doi: 10.1530 / erc - 14 - 0173。Epub 2014年7月10日［文章］

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药物创建于2016年10月20日21:20 /更新于2023年2月15日07:39