Lorlatinib

识别

总结

Lorlatinib是一种间变淋巴瘤激酶抑制剂，用于治疗间变淋巴瘤激酶阳性转移性非小细胞肺癌。

品牌名称

Lorbrena

通用名称

Lorlatinib

beplay体育安全吗药物库登录号

DB12130

背景

Lorlatinib是一种第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者¹¹该药物于2018年11月首次获得美国FDA批准。随后，EMA于2019年批准lorlatinib用于治疗先前治疗过的晚期alk阳性非小细胞肺癌患者，随后于2022年扩大批准将lorlatinib作为晚期alk阳性NSCLC的一线治疗方案。¹²

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

洛拉替尼结构(DB12130)

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重量

平均:406.421
单一同位素的:406.155352039

化学公式

C₂₁H₁₉FN₆O₂

同义词

• Lorlatinib

外部id

• PF 06463922
• pf - 06463922

药理学

指示

Lorlatinib适用于alk阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。¹¹在欧盟，它被用于治疗ALK阳性晚期NSCLC的成年患者，之前没有接受过ALK抑制剂治疗，或者在使用这两种抑制剂后疾病进展alectinib或ceritinib,或crizotinib以及至少一种其他ALK抑制剂。¹²

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

看看

相关条件

• 晚期非小细胞肺癌(NSCLC)
• 转移性非小细胞肺癌

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

根据研究B7461001的数据，在推荐剂量的稳态暴露下，观察到3级或4级高胆固醇血症和任何3级或4级不良反应的暴露-反应关系，随着氯拉替尼暴露量的增加，不良反应发生的概率更高^标签．

在同一研究B7461001中，295名患者接受了推荐剂量100mg的洛拉替尼，每日一次，并进行了心电图测量，其PR间隔的最大平均变化为16.4 ms(双侧90%上置信区间[CI] 19.4 ms)。^标签．在284例基线PR间隔<200 ms的患者中，14%的患者在开始使用氯拉替尼后PR间隔延长≥200 ms^标签．PR间期延长呈浓度依赖性，1%的患者发生房室传导阻滞^标签．

最后，在研究B7461001的活性估计部分中，275名接受推荐剂量的洛拉替尼的患者中，在QTcF间隔(即>20 ms)中未检测到比基线有较大的平均增加^标签．

作用机制

非小细胞肺癌(NSCLC)占全球肺癌病例的85%，仍然是一种特别难以治疗的疾病¹⁰．间变性淋巴瘤激酶(ALK)的基因重排是一种基因改变，在许多患者中驱动NSCLC的发展^6，7．通常，ALK是一种天然的内源性酪氨酸激酶受体，在大脑发育中起着重要作用，并引起神经系统中各种特定神经元的活动^2，5，6．

其次，lorlatinib是一种激酶抑制剂，在体外对ALK和其他酪氨酸激酶受体相关靶点(包括ROS1, TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2和ACK)具有活性^标签．Lorlatinib在体外对多种突变形式的ALK酶表现出活性，包括在克唑替尼和其他ALK抑制剂的疾病进展时在肿瘤中检测到的一些突变^标签．此外，洛拉替尼具有穿越血脑屏障的能力，使其能够到达并治疗进展性或恶化性脑转移^10，5．在体内模型中，洛拉替尼的整体抗肿瘤活性似乎与剂量依赖，并与ALK磷酸化抑制相关^标签．

尽管许多alk阳性的转移性NSCLC患者对最初的酪氨酸激酶治疗有反应，但这些患者也经常经历肿瘤进展⁸．然而，在alk阳性的转移性NSCLC患者中，尽管目前使用或已经使用了各种第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂，如克唑替尼、艾乐替尼或塞瑞替尼，但仍有肿瘤进展，使用lorlatinib进行的各种临床试验已经证明了它对肿瘤消退的效用⁹．

目标	行动	生物
一个ALK酪氨酸激酶受体	抑制剂	人类

吸收

中位氯拉替尼Tmax为单次口服100mg剂量后1.2小时(0.5 - 4小时)，稳定状态下口服100mg每日一次后2小时(0.5 - 23小时)^标签．

与静脉给药相比，口服给药后的平均绝对生物利用度为81% (90% CI 75.7%， 86.2%)^标签．

将洛拉替尼与高脂肪、高热量膳食(约1000卡路里，其中150卡路里来自蛋白质，250卡路里来自碳水化合物，500 - 600卡路里来自脂肪)一起服用对洛拉替尼药代动力学没有临床意义的影响^标签．

配送量

单次静脉注射后，平均(CV%)稳态分布容积(Vss)为305l (28%)^标签．

蛋白结合

在体外，洛拉替尼在2.4 μ M浓度下66%与血浆蛋白结合^标签．血浆比为0.99^标签．

新陈代谢

在体外，氯拉替尼主要由CYP3A4和UGT1A4代谢，CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5和UGT1A3代谢作用较小^标签．在血浆中，氯拉替尼的苯甲酸代谢物(M8)由氯拉替尼的酰胺键和芳香醚键的氧化裂解产生，在人体质量平衡研究中占循环放射性的21% [14C]^标签．氧化裂解代谢物M8在药理上是无活性的^标签．

淘汰路线

单次口服放射性标记的氯拉替尼100mg剂量后，48%的放射性在尿液中恢复(<1%不变)，41%在粪便中恢复(约9%不变)。beplayapp^标签．

半衰期

单次口服100 mg氯拉替尼后，平均血浆半衰期(t½)为24小时(40%)^标签．

间隙

单次口服100 mg后，平均口服清除率(CL/F)为11 L/h(35%)，在稳定状态下增加到18 L/h(39%)，提示自诱导^标签．

的不利影响

改进决策支持和研究结果

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

了解更多

利用我们结构化的不良反应数据改善决策支持和研究结果。

了解更多

毒性

虽然没有关于在孕妇中使用氯拉替尼的正式数据，但根据动物研究的结果及其作用机制，人们认为，给孕妇使用氯拉替尼会造成胚胎-胎儿损害^标签．

没有关于人或动物乳汁中是否存在氯拉替尼或其代谢物的数据，也没有关于其对母乳喂养的婴儿或乳汁产量的影响^标签．由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，指导妇女在使用氯拉替尼治疗期间和最后一次给药后7天内不要母乳喂养^标签．

建议有生育潜力的女性患者在使用氯拉替尼治疗期间和最后一次给药后至少6个月使用有效的非激素避孕^标签．建议有生育潜力的女性使用非激素避孕方法，因为氯拉替尼会使激素避孕无效^标签．

根据遗传毒性结果，建议有生育潜力的女性伴侣的男性在使用氯拉替尼治疗期间和最后一次给药后至少3个月使用有效的避孕措施^标签．

根据动物研究的结果，使用氯拉替尼可能会暂时损害男性生育能力^标签．

氯拉替尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实^标签．

在研究B7461001的295名患者中，18%的患者年龄在65岁或以上，他们每天口服一次氯拉替尼100mg^标签．虽然数据有限，但在65岁及以上的患者与年轻患者之间，没有观察到在安全性或有效性方面的重要临床差异^标签．

对于轻度肝功能损害(AST >总胆红素≤正常上限ULN或任何AST总胆红素>1至1.5 × ULN)患者，不建议调整剂量^标签．对于中度或重度肝功能损害患者，氯拉替尼的推荐剂量尚未确定^标签．

轻度或中度肾损害患者不建议调整剂量(Cockcroft-Gault估计肌酐清除率[CLcr]为30 ~ 89 mL/min)^标签．对于严重肾损害患者，氯拉替尼的推荐剂量尚未确定^标签．

lorlatinib的致癌性研究尚未进行^标签．在人淋巴母细胞TK6细胞的体外实验中，洛拉替尼是无生成的，在大鼠骨髓体内微核形成呈阳性。在体外细菌反向突变(Ames)试验中，洛拉替尼不具有诱变性^标签．

没有使用氯拉替尼进行专门的生育研究^标签．在重复剂量毒性研究中发现男性生殖器官，包括较低的睾丸、附睾和前列腺重量;睾丸管变性/萎缩;前列腺萎缩;大鼠和犬的附睾炎症分别为15 mg/kg/天和7 mg/kg/天(分别约为人类在基于AUC的推荐剂量为100 mg时的8倍和2倍)^标签．对男性生殖器官的影响是可逆的^标签．

动物出现腹胀、皮疹、胆固醇和甘油三酯升高^标签．这些发现伴随着肝脏胆管增生和扩张以及胰腺腺泡萎缩，大鼠为15 mg/kg/天，狗为2 mg/kg/天(分别约为人类在基于AUC的推荐剂量为100 mg时的8倍和0.5倍)^标签．所有影响在恢复期内均可逆转^标签．

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	洛拉替尼与阿巴美他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept	洛拉替尼与阿巴西普联用可促进代谢。
Abemaciclib	阿贝昔利与洛拉替尼合用可降低血清浓度。
Acalabrutinib	阿卡拉替尼与洛拉替尼联用可促进代谢。
苊香豆醇	Acenocoumarol与Lorlatinib联用可促进其代谢。
Adalimumab	洛拉替尼联合阿达木单抗可促进代谢。
Afatinib	阿法替尼与洛拉替尼合用可降低血清浓度。
阿苯达唑	阿苯达唑与洛拉替尼联用可促进代谢。
Alectinib	阿勒替尼与洛拉替尼联用可促进代谢。
Alfentanil	洛拉替尼与阿芬太尼合用可降低代谢。

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食物相互作用

• 避免葡萄柚类产品。葡萄柚抑制CYP3A代谢，可能增加氯拉替尼的血药浓度。
• 避免圣约翰草。本草药可诱导lorlatinib的CYP3A代谢，并可降低其血清浓度。洛拉替尼与圣约翰草合用是禁忌症。
• 每天同一时间服用。
• 带或不带食物服用。

产品

来自全球10多个地区的药品信息

我们的数据集提供批准的产品信息，包括:
剂量，形式，标签，给药途径和上市期限。

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Lorbrena	平板电脑	100毫克	口服	辉瑞加拿大Ulc	2019-04-22	不适用
Lorbrena	片剂，覆膜	25毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2018-11-19	不适用
Lorbrena	平板电脑	25毫克	口服	辉瑞加拿大Ulc	2019-04-22	不适用
Lorbrena	片剂，覆膜	100毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2018-11-19	不适用
Lorviqua	片剂，覆膜	100毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2020-12-16	不适用
Lorviqua	片剂，覆膜	25毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2020-12-16	2022-04-07
Lorviqua	片剂，覆膜	25毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2020-12-16	不适用

类别

ATC代码

L01ED05 -洛拉替尼

• 间变淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂
• 蛋白激酶抑制剂
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 酰胺
• 胺
• 间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C19底物
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A5底物
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• 激酶抑制剂
• 内酰胺
• MATE 1抑制剂
• 伴侣抑制剂
• OAT3 / SLC22A8抑制剂
• 有机阳离子转运蛋白1抑制剂
• 22诱导物
• 蛋白激酶抑制剂
• 吡啶
• UGT1A3基质

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于称为大内酰胺类的有机化合物。这些是氨基羧酸的环酰胺，具有1-氮杂环烷-2- 1结构，或类似物具有不饱和或杂原子取代环的一个或多个碳原子。它们是天然存在的大环内酯的氮类似物(a氮原子取代环羧酸基团的o原子)。

王国

有机化合物

超类

苯丙类和聚酮类

类

Macrolactams

子课

不可用

直接父

Macrolactams

选择父母

Pyrazolylpyridines/烷基芳醚/氨基吡啶及其衍生物/芳基氟化物/苯环型的/Imidolactams/叔羧酸酰胺/摘要/Heteroaromatic化合物/氨基酸及其衍生物 /内酰胺/Oxacyclic化合物/Azacyclic化合物/腈/有机氧化物/一级胺/Organofluorides/碳氢化合物的衍生品

展示8个

基

3-pyrazolylpyridine/烷基芳基醚/胺/氨基酸或衍生物/氨基比林/芳香族杂多环化合物/芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle/氮杂茂 /苯环型的/甲腈/甲酰胺组/羧酸的衍生物/氰化物/醚/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/Imidolactam/内酰胺/Macrolactam/腈/有机氮化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Oxacycle/伯胺/邻二氮杂茂/吡啶/叔羧酸酰胺

再展示25个

分子框架

芳香杂多环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

OSP71S83EU

化学文摘号

1454846-35-5

InChI关键

IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N

InChI

InChI = 1 s / C21H19FN6O2 c1-11-15-7-13 (22) 4-5-14 (15) 21 (29) 27 (2) 10-16-19 (17 (8-23) 28 (3) 26-16) 12-6-18 (30-11) 20 (24) 12-6-18 / h4-7, 9日11 h, 10 H2, 1-3H3, (H2, 24日,25)/ t11 - m1 / s1

国际命名

16-trimethyl-9-oxo-17-oxa-4 (16 r) 19-amino-13-fluoro-4, 8日,5,8,20-tetraazatetracyclo[16.3.1.0 ^{2,6} 0 ^{10、15}]docosa-1(22), 2、5、10(15),11日,13日,18日20-octaene-3-carbonitrile

微笑

C [C@H] 1 oc2 = C (N) N = CC (= C2) C2 = C (c# N) N (C) N = C2CN (C) C (= O) C2 = C1C = C (F) C = C2

参考文献

合成参考

约翰逊TW，理查德森PF，贝利S，等。发现(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧-10,15,16,17-四氢- 2h -8,4-(甲氧基)吡唑啉[4,3-h][2,5,11]-苯并恶二氮环14 -3-羰腈(mf -06463922)，一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros癌基因1 (ROS1)的大环抑制剂，具有临床前脑暴露和对ALK耐突变的广谱效力。中华医学化学杂志，2014;57(11):4720-44。

一般引用

1. Shaw AT, Felip E, Bauer TM, Besse B, Navarro A, Postel-Vinay S, Gainor JF, Johnson M, Dietrich J, James LP, Clancy JS, Chen J, Martini JF, Abbattista A, Solomon BJ: Lorlatinib治疗ALK或ROS1重排的非小细胞肺癌:一项国际、多中心、开放标签、单手首次临床一期试验。《柳叶刀》2017年12月18日(12):1590-1599。doi: 10.1016 / s1470 - 2045(17) 30680 - 0。Epub 2017 10月23日。［文章］
2. 作者未指明:洛拉替尼在非小细胞肺癌中的疗效显著。癌症发现，2017年12月;7(12):1360-1361。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - nb2017 - 153。Epub 2017 11月3日。［文章］
3. Shaw AT, Friboulet L, Leshchiner I, Gainor JF, Bergqvist S, Brooun A, Burke BJ, Deng YL, Liu W, Dardaei L, Frias RL, Schultz KR, Logan J, James LP, Smeal T, Timofeevski S, Katayama R, Iafrate AJ, Le L, McTigue M, Getz G, Johnson TW, Engelman JA: Lorlatinib ALK抗性突变L1198F对Crizotinib的再敏感。中华外科杂志。2016年1月7日;374(1):54-61。doi: 10.1056 / NEJMoa1508887。Epub 2015年12月23日。［文章］
4. 作者不详:Lorlatinib对耐药NSCLC有效。Cancer discover . 2016 Aug;6(8):OF1。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - nb2016 - 087。Epub 2016 7月8日。［文章］
5. Collier TL, Maresca KP, Normandin MD, Richardson P, McCarthy TJ, Liang SH, Waterhouse RN, Vasdev N: ro1 /ALK抑制剂Lorlatinib的脑穿透PET证实。Mol影像。2017年1月- 12月;16:1536012117736669。doi: 10.1177 / 1536012117736669。［文章］
6. Chiarle R, Voena C, Ambrogio C, Piva R, Inghirami G:间变淋巴瘤激酶在癌症发病机制中的作用。2008年1月8日(1):11-23。doi: 10.1038 / nrc2291。［文章］
7. Guerin A, Sasane M, Zhang J, Macalalad AR, Galebach P, Jarvis J, Kageleiry A, Culver K, Wu EQ, Wakelee H: ALK阳性非小细胞肺癌患者ALK重排检测及治疗模式癌症流行病学。2015 Jun;39(3):307-12。doi: 10.1016 / j.canep.2015.04.005。Epub 2015年4月23日。［文章］
8. 林俊杰，Riely GJ, Shaw AT:瞄准ALK:精准医学开始耐药。癌症发现，2017年2月;7(2):137-155。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 16 - 1123。Epub 2017 1月25日。［文章］
9. Waqar SN, Morgensztern D: Lorlatinib:治疗alk阳性NSCLC的新一代药物。《柳叶刀》2018年12月19日(12):1555-1557。doi: 10.1016 / s1470 - 2045(18) 30789 - 7。Epub 2018 11月6日。［文章］
10. Drugs.com: FDA批准Lorbrena [链接］
11. FDA批准药品:口服Lorbrena (lorlatinib)片剂[链接］
12. EMA产品特性概述:口服Lorviqua (lorlatinib)覆膜片[链接］

外部链接

PubChem化合物

71731823

PubChem物质

347828429

ChemSpider

32813339

BindingDB

50018830

RxNav

2103164

ChEBI

143117

ChEMBL

CHEMBL3286830

锌

ZINC000098208524

PDBe配体

5 p8

维基百科

Lorlatinib

PDB项

4 cli/4 clj/4 uxl/5 a9u/5 aa8/5 aa9

化学物质

下载 (22.3 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	完成	治疗	晚期非小细胞肺癌(NSCLC)	1
4	招聘	治疗	癌/非小细胞肺	1
4	招聘	治疗	非小细胞癌(NSCLC)	1
3.	主动不招聘	治疗	非小细胞肺癌(腺癌)	1
3.	招聘	治疗	Ganglioneuroblastoma/神经母细胞瘤(NB)	1
2	主动不招聘	治疗	非小细胞肺癌ALK阳性或ROS1阳性	1
2	主动不招聘	治疗	非小细胞肺癌(腺癌)	2
2	主动不招聘	治疗	非鳞状非小细胞肺癌/第四期肺癌AJCC v8/IVA期肺癌AJCC v8/IVB期肺癌AJCC v8	1
2	招聘	治疗	晚期或转移性ros1阳性非小细胞肺癌	1
2	招聘	治疗	晚期实体瘤/癌症	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	100毫克
平板电脑	口服	25毫克
片剂，覆膜	口服	100毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	25毫克/ 1
平板电脑,涂	口服	100毫克
片剂，覆膜	口服	100毫克
平板电脑,涂	口服	25毫克
片剂，覆膜	口服	25毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8680111	没有	2014-03-25	2033-03-05
US10420749	没有	2019-09-24	2036-07-27
US11020376	没有	2021-06-01	2036-07-27
US11299500	没有	2018-10-04	2038-10-04

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.108毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.01	ALOGPS
logP	1.63	Chemaxon
日志	-3.6	ALOGPS
pKa(最强酸性)	19.7	Chemaxon
pKa(最强基础)	5.71	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体计数	6	Chemaxon
氢供体数量	1	Chemaxon
极表面积	110.062	Chemaxon
可旋转键数	0	Chemaxon
折射性	121.17米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	40.423.	Chemaxon
环数	4	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测GC-MS谱	预测气相	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日21:24 /更新于2023年3月5日01:29