Ivosidenib

识别

总结

Ivosidenib是一种异柠檬酸脱氢酶-1抑制剂，用于治疗易感IDH1突变的成人急性髓系白血病和胆管癌。

品牌名称

Tibsovo

通用名称

Ivosidenib

beplay体育安全吗药物库登录号

DB14568

背景

Ivosidenib是同类中第一种异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)抑制剂。IDH1是一种酶，在某些癌症中经常发生突变和过表达，导致细胞异常生长和增殖。⁶Ivosidenib抑制突变的IDH1，阻断癌细胞的酶活性和进一步分化。⁵

Ivosidenib于2018年7月获得FDA加速批准，用于治疗成人复发的难治性急性髓系白血病。⁵目前也被批准联合治疗新诊断的老年人急性髓系白血病阿扎胞苷或作为单药治疗，以及局部晚期或转移性成人胆管癌。该药仅对IDH1易感突变的患者有效。⁹

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Ivosidenib结构(DB14568)

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重量

平均:582.97
单一同位素的:582.1394008

化学公式

C₂₈H₂₂ClF_3.N₆O_3.

同义词

• Ivosidenib

外部id

• ag - 120

药理学

指示

Ivosidenib是一种异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)抑制剂，用于治疗由fda批准的检测检测到的易感IDH1突变患者:

• 新诊断的急性髓系白血病(AML)结合阿扎胞苷或作为单一疗法治疗75岁或以上新诊断的AML，或有合并症，不能使用强化诱导化疗。⁹

• 复发或难治性AML在成人。⁹

• 局部晚期或转移性胆管癌以前接受过治疗的成年人。⁹

降低药物开发失败率

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相关条件

• 急性髓系白血病
• 局部晚期胆管癌
• 转移性胆管癌
• 难治性急性髓系白血病(AML)
• 复发性急性髓性白血病(AML)

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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药效学

Ivosidenib是一种抗肿瘤药物，对易感IDH1突变的癌症有效，这表明癌细胞中肿瘤代谢产物d -2-羟戊二酸(D-2HG)水平增加。⁵Ivosidenib通过抑制IDH1酶以剂量依赖的方式降低D-2HG水平。Ivosidenib抑制突变型和野生型IDH1，但不抑制IDH2。⁷

作用机制

异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)是细胞质和过氧化物酶体中的一种代谢酶，在许多细胞过程中起作用，包括线粒体氧化磷酸化、谷氨酰胺代谢、脂肪生成、葡萄糖感应和细胞氧化还原状态的调节。¹IDH1将异柠檬酸转化为羧酸循环中的正常代谢物α-酮戊二酸(α-KG)。¹多种癌症与IDH1的错义突变有关，导致酶活性位点上氨基酸精氨酸132的替代，获得性功能获得性活性，酶活性增加。^5，7IDH1突变导致d -2-羟戊二酸(D-2HG)的积累，这是一种与α-KG结构相似的肿瘤代谢产物。^1，4D-2HG抑制α- kg依赖的双加氧酶，包括组蛋白和DNA去甲基化酶，它们在组蛋白和DNA去甲基化以及其他细胞过程中发挥作用。⁴抑制这些酶会导致组蛋白和DNA高甲基化，并阻碍细胞分化，¹包括造血分化。^3.对于组蛋白高甲基化，甲基化敏感绝缘体不能调节癌基因的激活。²过量的D-2HG最终会干扰细胞代谢，改变表观遗传调控对肿瘤发生的影响。^1，4

Ivosidenib抑制突变IDH1的浓度远低于野生型酶。⁹它针对R132位点的基因突变，其中R132H和R132C是最常见的突变。⁵在idh1突变的AML小鼠异种移植模型中，ivosidenib以剂量依赖的方式导致D-2HG水平下降，并诱导骨髓分化在体外而且在活的有机体内．⁹Ivosidenib的作用是抑制组蛋白去甲基化酶和恢复正常的甲基化条件，以促进细胞分化和癌基因调控。⁴

目标	行动	生物
一个异柠檬酸脱氢酶(NADP	抑制剂	人类

吸收

口服后，ivvosidenib被迅速吸收。⁷C_马克斯复发或难治性AML患者单次口服剂量为4503 ng/mL，新诊断的AML患者同时使用阿扎胞苷治疗为4820 ng/mL，胆管癌患者为4060 ng/mL。在14天内达到了稳态。稳态C_马克斯在复发或难治性AML患者中为6551 ng/mL，在新诊断并同时使用阿扎胞苷的AML患者中为6145 ng/mL，在胆管癌患者中为4799 ng/mL。T_马克斯长度为2 ~ 3小时。⁹

高脂肪食物会增加ivvosidenib的摄入量。⁹

配送量

稳定状态下，复发或难治性AML患者的表观分布体积为403 L，新诊断并同时使用阿扎胞提丁的AML患者的表观分布体积为504 L，胆管癌患者的表观分布体积为706 L。⁹

蛋白结合

在体外， ivosidenib与血浆蛋白结合率为92-96%。⁹

新陈代谢

Ivosidenib主要由CYP3A4通过氧化代谢。由cyp3a4介导的氧化形成的代谢物的确切化学结构尚未完全确定。ivvosidenib也可通过n -脱烷基和水解作为次要代谢途径。^7，8，9

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Ivosidenib
  • Ivosidenib M30代谢物
  • Ivosidenib M39代谢物
    • Ivosidenib M37代谢物

淘汰路线

口服ivvosidenib后，约77%的剂量从粪便中消除，其中67%以母体药物不变的形式存beplayapp在。beplayapp大约17%的剂量通过尿液排出，其中10%以不变的伊伏西替尼的形式排出。⁹

半衰期

在稳定状态下，复发或难治性AML患者的终末半衰期为58小时，同时服用阿扎胞苷的新诊断AML患者的终末半衰期为98小时，胆管癌患者的终末半衰期为129小时。⁹

间隙

在稳定状态下，复发或难治性AML患者的表观清除率为5.6 L/h，新诊断的AML患者并同时使用阿扎胞苷治疗的患者为4.6 L/h，胆管癌患者为6.1 L/h。⁹

的不利影响

改进决策支持和研究结果

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

关于LD的信息有限₅₀或者过量服用ivvosidenib。

Ivosidenib与分化综合征、格林-巴利综合征和胚胎-胎儿毒性相关。^6，9

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine	联合Ivosidenib可增加1,2-苯二氮卓的代谢。
Abametapir	Ivosidenib与Abametapir合用可提高血药浓度。
Abatacept	Ivosidenib联合阿巴西普可促进代谢。
Abemaciclib	Abemaciclib与Ivosidenib联合使用可促进代谢。
Abiraterone	阿比特龙与ivvosidenib联用可促进代谢。
Abrocitinib	Abrocitinib与Ivosidenib联用可促进代谢。
Acalabrutinib	Acalabrutinib与Ivosidenib联用可促进其代谢。
苊香豆醇	Acenocoumarol与Ivosidenib联合使用可促进其代谢。
18beplay下载	对乙酰氨基酚与ivvosidenib联用可促进代谢。
乙酰唑胺	Ivosidenib与乙酰唑胺联用可降低其代谢。

识别潜在的用药风险

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食物相互作用

• 不要在吃高脂肪食物时服用。与高脂肪膳食一起使用ivvosidenib可使ivvosidenib的Cmax和AUC分别增加98%和25%。
• 食用葡萄柚类产品时要谨慎。葡萄柚抑制CYP3A代谢，可能增加ivossidenib的血药浓度。如果同时给药，可能需要调整剂量。
• 使用圣约翰草时要谨慎。这种草药诱导CYP3A代谢，并可能降低ivvosidenib的血清水平。
• 每天同一时间服用。
• 带或不带食物服用。

产品

来自全球10多个地区的药品信息

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剂量，形式，标签，给药途径和上市期限。

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Tibsovo	片剂，覆膜	250毫克/ 1	口服	Servier制药有限公司	2021-10-19	不适用
Tibsovo	片剂，覆膜	250毫克/ 1	口服	Agios制药公司	2018-07-20	2024-11-30

类别

ATC代码

L01XX62 - Ivosidenib

• L01XX -其他抗肿瘤药物
• L01x -其他抗肿瘤药物
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 氨基酸
• 氨基酸，多肽和蛋白质
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C8诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物治疗指数狭窄
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450底物
• 酶抑制剂
• 异柠檬酸脱氢酶-1抑制剂
• 异柠檬酸脱氢酶1抑制剂
• 中等风险qtc延长剂
• 窄治疗指标药物
• OAT3 / SLC22A8抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板
• p -糖蛋白底物具有狭窄的治疗指数
• QTc延长剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于一类有机化合物，称为脯氨酸及其衍生物。这些化合物含有脯氨酸或其衍生物，由脯氨酸在氨基或羧基上反应而成，或由甘氨酸的任何氢被杂原子取代而成。

王国

有机化合物

超类

有机酸及其衍生物

类

羧酸及其衍生物

子课

氨基酸、多肽和类似物

直接父

脯氨酸及其衍生物

选择父母

α氨基酸酰胺/苯乙酰胺/Pyrrolidinecarboxamides/氯苯/Pyrrolidine-2-ones/吡啶及其衍生物/芳基氯化物/芳基氟化物/Imidolactams/叔羧酸酰胺 /Heteroaromatic化合物/仲羧酸酰胺/内酰胺/腈/Azacyclic化合物/有机氧化物/羰基化合物/Organochlorides/Organofluorides/碳氢化合物的衍生品/烷基氰化物

再展示11个

基

2-pyrrolidone/氟烷基/卤代烷/氨基酸酰胺/芳香族杂单环化合物/芳基氯/芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle/苯环型的 /甲腈/羰基/甲酰胺组/氯苯/氰化物/Halobenzene/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/Imidolactam/内酰胺/单环苯部分/腈/有机氮化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organochloride/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/苯乙酰胺/脯氨酸或衍生物/吡啶/吡咯烷/吡咯烷酸或衍生物/Pyrrolidine-2-carboxamide/吡咯烷酮/仲羧酸酰胺/叔羧酸酰胺

再展示30个

分子框架

芳香族杂单环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

Q2PCN8MAM6

化学文摘号

1448347-49-6

InChI关键

WIJZXSAJMHAVGX-DHLKQENFSA-N

InChI

InChI = 1 s / C28H22ClF3N6O3 c29-21-4-2-1-3-20(21) 25(26(40) 36-18-11-28(31、32)12 - 18)37 (19-10-17 (30)19-10-17)27 (41)22-5-6-24 (39)38 (22)23-9-16 (13-33)23-9-16 / h1-4, 7 - 10, 14日至15日,18日,22日,25 H, 5 - 6, 11-12H2, (H, 36岁,40)/ t22, 25 - / mo / s1

国际命名

(2) 2 - (2-chlorophenyl) 2 - {1 - [(2 s) 1 - (4-cyanopyridin-2-yl) 5-oxopyrrolidin-2-yl] - n - (5-fluoropyridin-3-yl) formamido} - n - (3 3-difluorocyclobutyl)乙酰胺

微笑

[H] [C@@] (N (C (= O) [C@] 1 [H]) (CCC (= O) N1C1 =数控= CC (= C1) c# N) C1 = CC (F) = CN = C1) (C (= O) NC1CC (F) (F) C1) C1 = C (Cl) C = CC = C1

参考文献

一般引用

1. Mondesir J, Willekens C, Touat M, de Botton S: IDH1和IDH2突变作为新的治疗靶点:目前的观点。《血液医学》2016年9月2日;7:171-80。doi: 10.2147 / JBM.S70716。eCollection 2016。［文章］
2. Flavahan WA, Y, Liau BB, Gillespie SM, Venteicher AS, Stemmer-Rachamimov AO, Suva ML, Bernstein BE: IDH突变胶质瘤中的绝缘体功能障碍和癌基因激活。《自然》2016年1月7日;529(7584):110-4。doi: 10.1038 / nature16490。Epub 2015年12月23日。［文章］
3. Figueroa ME, Abdel-Wahab O, Lu C, Ward PS, Patel J, Shih A, Li Y, Bhagwat N, Vasanthakumar A, Fernandez HF, Tallman MS, Sun Z, Wolniak K, Peeters JK, Liu W, Choe SE, Fantin VR, Paietta E, Lowenberg B, Licht JD, Godley LA, Delwel R, Valk PJ, Thompson CB, Levine RL, Melnick A:白血病IDH1和IDH2突变导致高甲基化表型，破坏TET2功能，损害造血分化。癌症杂志，2010年12月14日;18(6):553-67。doi: 10.1016 / j.ccr.2010.11.015。Epub 2010 12月9日。［文章］
4. Popovici-Muller J, Lemieux RM,阿廷E,乔桑德斯,Salituro FG, Travins J, Cianchetta G, Cai Z,周D,崔D,陈P, Straley K,托宾E, F王,医学博士David Penard-Lacronique V, Quivoron C,萨达V,德波顿,总值年代,党L,杨H·特利L,陈Y,金正日H,金,顾Z,姚明G,罗Z, Lv X,方C,燕L, Olaharski,西尔弗曼L,开帐单的年代,苏SM,日圆凯西:发现ag - 120 (Ivosidenib): First-in-Class突变IDH1抑制剂治疗IDH1突变的癌症。美国医学化学杂志2018年1月19日;9(4):300-305。doi: 10.1021 / acsmedchemlett.7b00421。2018年4月12日［文章］
5. Merchant SL, Culos K, Wyatt H: Ivosidenib:治疗急性髓系白血病的IDH1抑制剂。中华实用医学杂志，2019年7月;10(5):494-500。doi: 10.6004 / jadpro.2019.10.5.7。Epub 2019 7月1日。［文章］
6. 作者:Ivosidenib。［文章］
7. Dhillon S: Ivosidenib:第一个全球批准。药物。2018年9月;78(14):1509-1516。doi: 10.1007 / s40265 - 018 - 0978 - 3。［文章］
8. Prakash C, Fan B, Altaf S, Agresta S, Liu H, Yang H: [(14)C] ivvosidenib (AG-120)在健康男性体内的药代动力学、吸收、代谢和排泄。2019年5月;83(5):837-848。doi: 10.1007 / s00280 - 019 - 03793 - 7。Epub 2019 2月13日。［文章］
9. FDA批准药品:TIBSOVO (ivosidenib)片剂，口服[链接］

外部链接

ChemSpider

38772333

BindingDB

363689

RxNav

2049873

ChEBI

145430

ChEMBL

CHEMBL3989958

锌

ZINC000205136523

维基百科

Ivosidenib

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	主动不招聘	治疗	急性髓系白血病/既往骨髓增生异常综合征引起的急性髓系白血病/新诊断的急性髓系白血病(AML)/初治AML	1
3.	完成	治疗	胆管癌晚期/转移性胆管癌	1
3.	尚未招聘	治疗	胆道癌	1
3.	招聘	治疗	急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征伴过量blast -2 (MDS-EB-2)	1
2	主动不招聘	治疗	原发部位不明的癌症	1
2	招聘	治疗	急性髓系白血病	1
2	招聘	治疗	伴有基因突变的急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征(MDS)/骨髓增生性肿瘤(MPNs)/复发性急性髓系白血病/难治性急性髓系白血病(AML)	1
2	招聘	治疗	急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征(MDS)	1
2	招聘	治疗	晚期实体瘤/神经胶质瘤/IDH1突变	1
2	招聘	治疗	软骨肉瘤，2级/软骨肉瘤，3级/软骨肉瘤/IDH1基因突变	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
片剂，覆膜	口服	250毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9474779	没有	2016-10-25	2033-08-19
US9850277	没有	2017-12-26	2033-01-18
US9968595	没有	2018-05-15	2035-03-13
US10449184	没有	2019-10-22	2035-03-13
US10610125	没有	2020-04-07	2030-06-21
US10799490	没有	2020-10-13	2035-03-13
US10980788	没有	2021-04-20	2039-06-07
US10717764	没有	2020-07-21	2033-01-18
US10653710	没有	2020-05-19	2036-10-18

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	< 1毫克/毫升	https://www.selleck.cn/msds/MSDS_S8206.pdf

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0208毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.52	ALOGPS
logP	3.01	Chemaxon
日志	-4.4	ALOGPS
pKa(最强酸性)	12.14	Chemaxon
pKa(最强基础)	1.81	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体计数	6	Chemaxon
氢供体数量	1	Chemaxon
极表面积	119.292	Chemaxon
可旋转键数	7	Chemaxon
折射性	139.33米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	53.423.	Chemaxon
环数	5	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	没有	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型

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细节 1.异柠檬酸脱氢酶(NADP

种类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

抑制剂

策展人评论

Ivosidenib抑制IDH1的野生型和突变型，具有不同的亲和力。

通用函数

受体结合

特定的功能

不可用

基因名字

IDH1

Uniprot ID

O75874

Uniprot名字

异柠檬酸脱氢酶(NADP

分子量

46659.005哒

参考文献

1. Megias-Vericat JE, Ballesta-Lopez O, Barragan E, Montesinos P: idh1突变复发或难治性AML:当前的挑战和未来的前景。血液淋巴癌。2019年6月27日;9:19-32。doi: 10.2147 / BLCTT.S177913。eCollection 2019。［文章］
2. Merchant SL, Culos K, Wyatt H: Ivosidenib:治疗急性髓系白血病的IDH1抑制剂。中华实用医学杂志，2019年7月;10(5):494-500。doi: 10.6004 / jadpro.2019.10.5.7。Epub 2019 7月1日。［文章］
3. FDA批准药品:TIBSOVO (ivosidenib)片剂，口服[链接］

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药物创建于2018年7月20日16:42 /更新于2022年5月30日20:15