Abrocitinib

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总结

Abrocitinib是一种用于治疗成人中至重度特应性皮炎的激酶抑制剂。

通用名称

Abrocitinib

beplay体育安全吗药物库登录号

DB14973

背景

Abrocitinib是Janus激酶1 (JAK1)的口服小分子抑制剂。Janus激酶是参与调节造血和免疫细胞功能的转导途径的细胞内酶。⁶Janus kinase (JAK) -信号换能器和转录激活因子(STAT)信号通路在多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的发病机制中起着核心作用，包括特应性皮炎，一种具有复杂发病机制的慢性炎症性皮肤病。特应性皮炎以表皮增生、皮肤屏障功能障碍和免疫细胞异常活化为特征。中度至重度特应性皮炎患者报告生活质量降低，通常面临有限的治疗选择。由于JAK抑制与快速和持续的抗炎作用相关，最近JAK抑制剂作为炎症性疾病的潜在治疗方法引起了更多的关注。²

Abrocitinib于2021年12月10日获得欧盟委员会批准，用于治疗成人中重度特应性皮炎(AD)。⁸FDA于2022年1月14日批准abrocitinib用于治疗难治性中重度AD，患者的疾病不能被其他全身药物(包括生物制剂)充分控制，或使用这些疗法不合适。⁷加拿大卫生部还批准在12岁及以上的儿科患者中使用阿溴替尼。⁹

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

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重量

平均:323.42
单一同位素的:323.14159611

化学公式

C₁₄H₂₁N₅O₂年代

同义词

• Abrocitinib
• pf - 04965842

药理学

指示

Abrocitinib适用于成人中重度特应性皮炎的全身治疗。⁶在美国，它被用于治疗难治性，中重度特应性皮炎，其疾病不能充分控制其他全身药物，包括生物制剂，或当使用这些疗法是不可取的。⁵

阿布罗替尼不建议与其他JAK抑制剂、生物免疫调节剂或其他免疫抑制剂联合使用。⁵

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

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相关条件

• 严重特应性皮炎
• 中度特应性皮炎
• 中度，难治性特应性皮炎
• 难治性，严重的特应性皮炎

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Abrocitinib通过阻断特应性皮炎中促炎细胞因子的信号通路介导抗炎作用。⁴剂量依赖性地降低特应性皮炎的血清炎症标志物，包括高敏c反应蛋白(hsCRP)、白细胞介素-31 (IL-31)、胸腺和活化调节趋化因子(TARC)。这些变化在停药后四周内恢复到接近基线。⁵在治疗两周时，平均绝对淋巴细胞计数增加，在治疗9个月时恢复到基线。阿溴替尼治疗与剂量相关的B细胞计数增加和剂量相关的NK细胞计数减少相关:这些变化的临床意义尚不清楚。⁶

服用200mg阿溴替尼，每日1次，与血小板计数短暂的剂量依赖性下降相关，最低点出现在中位24天。在不停止治疗的情况下，血小板计数恢复(12周恢复40%)。⁵

作用机制

Janus激酶(JAKs)是一个由四种受体相关激酶组成的家族- JAK1, JAK2, JAK3和酪氨酸激酶2 (TYK2)。在配体结合和随后的细胞因子和激素受体二聚之后，受体相关的JAKs被激活和磷酸化。这允许信号转导器和转录激活器(STATs)的结合，这是转录因子。STAT与受体结合，JAK磷酸化并激活STAT以产生STAT二聚体。STAT二聚体转运到细胞核，上调与特应性皮炎相关的促炎细胞因子和生长因子的基因转录。^3.，2阻断JAK-STAT通路是有利的，因为它是许多促炎通路汇聚的细胞内信号通路。⁴

每个JAK都在不同细胞因子和免疫细胞的信号传递和调节中发挥作用。在特应性皮炎中，JAK1是重点治疗靶点，因为它参与了参与免疫反应和疾病病理生理学的细胞因子γc家族的信号传递，包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15。²Abrocitinib通过阻断三磷酸腺苷(ATP)结合位点可逆地抑制JAK1。生化分析表明，abrocitinib对JAK1的选择性超过JAK2(28倍)，JAK3(>340倍)，酪氨酸激酶(TYK) 2(43倍)，以及更广泛的kinome。⁵类似地，在细胞环境中，abrocitinib通过涉及JAK1的信号对优先抑制细胞因子诱导的STAT磷酸化，而保留JAK2/JAK2或JAK2/TYK2的信号对。⁶抑制特定的JAK酶与药物治疗效果的相关性目前尚不清楚。⁵

目标	行动	生物
一个酪氨酸蛋白激酶JAK1	抑制剂	人类
U酪氨酸蛋白激酶JAK2	抑制剂	人类
U酪氨酸蛋白激酶JAK3	抑制剂	人类
U非受体酪氨酸蛋白激酶TYK2	抑制剂	人类

吸收

Abrocitinib口服吸收率超过91%，绝对口服生物利用度约为60%。阿溴替尼的血药浓度在一小时内达到峰值。abrocitinib的稳态血浆浓度在每日一次给药后48小时内达到。两个C_马克斯阿溴替尼的AUC按比例增加剂量至200 mg。⁵

高脂肪、高热量饮食使AUC增加26%，C_马克斯延长T_马克斯两个小时;然而，阿溴替尼暴露最终没有临床相关影响。⁵

配送量

静脉给药后，阿溴替尼的分布体积约为100 L。⁵

蛋白结合

大约64%、37%和29%的循环使用的阿溴替尼及其活性代谢物M1和M2分别与血浆蛋白结合。阿曲替尼及其活性代谢物M1和M2主要与白蛋白结合，并在红细胞和血浆中平均分布。⁵

新陈代谢

Abrocitinib经历cypi介导的氧化代谢。CYP2C19是主要的酶，约占药物代谢的53%。beplayappCYP2C9负责30%的药物代谢。beplayapp大约11%和6%的药物分别由CYP3A4和CYP2B6代谢。在一项人类放射标记研究中，母体药物是最普遍的流通物种。abrocitinib的极性单羟基代谢物- M1(3-羟丙基;PF-06471658)， M2(2-羟丙基;PF-07055087)和M4(吡咯烷酮嘧啶;PF-07054874) -在体循环中也有发现。^5，6M2有一个手性中心，因此有一个对映体M3 (PF-07055090)。¹稳态时，M2和M4为主要代谢物，M1为次要代谢物。⁶

M2的药理活性与abrocitinib相当，而M1的药理活性低于abrocitinib。M3和M4为非活性代谢物。abrocitinib的药理活性归因于母体分子(~60%)以及M1(~10%)和M2(~30%)在体循环中的未结合暴露。abrocitinib的非结合暴露量M1和M2的总和，每个都以摩尔单位表示，并根据相对效力进行了调整，称为abrocitinib活性部分。⁶

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Abrocitinib
  • Abrocitinib M2代谢物
  • Abrocitinib M3代谢物
  • Abrocitinib M4代谢物
  • Abrocitinib M1代谢物

淘汰路线

Abrocitinib主要通过代谢清除机制被消除，只有不到1%的剂量作为不变的母体药物通过尿液排出。阿溴替尼的代谢物主要通过尿液排出。⁵

在健康成年志愿者中，包括单次口服800mg的药代动力学数据表明，超过90%的给药剂量有望在48小时内消除。⁶

半衰期

阿溴替尼及其两种活性代谢物M1和M2的平均消除半衰期为3至5小时。⁵

间隙

没有可用的信息。

的不利影响

改进决策支持和研究结果

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

没有关于人类服用阿溴替尼过量的经验。⁵在临床试验中，阿溴替尼单次口服剂量为800mg和400mg，连续28天，未观察到特异性毒性。过量应采取对症和支持性治疗，因为阿溴替尼没有针对过量的特定解药。⁶

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abatacept	阿曲替尼与阿巴西普联用可促进代谢。
Abciximab	当Abciximab联合Abrocitinib时，出血和血小板减少的风险或严重程度可增加。
Abemaciclib	阿贝马昔利与阿曲替尼合用可提高血清浓度。
苊香豆醇	阿曲替尼与阿辛诺豆蔻醇联用可降低代谢。
Acetohexamide	与乙酰己酰胺联用可降低阿溴替尼的代谢。
乙酰sulfisoxazole	与乙酰磺恶唑联用可降低阿布罗替尼的代谢。
乙酰水杨酸	乙酰水杨酸联合阿曲替尼可增加出血和血小板减少的风险或严重程度。
Adagrasib	阿曲替尼与阿达拉西布联用可降低代谢。
Adalimumab	阿曲替尼联合阿达木单抗可促进代谢。
Afatinib	阿法替尼与阿曲替尼合用可提高血清浓度。

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食物相互作用

• 每天同一时间服用。与食物一起给药或不给药，因为它对阿溴替尼暴露没有临床相关影响。

产品

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Cibinqo	平板电脑	200毫克	口服	辉瑞加拿大Ulc	2022-09-29	不适用
Cibinqo	片剂，覆膜	100毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2022-01-20	不适用
Cibinqo	片剂，覆膜	50毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2022-02-24	不适用
Cibinqo	片剂，覆膜	100毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2022-01-20	不适用
Cibinqo	片剂，覆膜	50毫克/ 1	口服	美国药品	2022-02-24	不适用
Cibinqo	片剂，覆膜	50毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2022-01-20	不适用
Cibinqo	片剂，覆膜	200毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2022-01-20	不适用
Cibinqo	平板电脑	100毫克	口服	辉瑞加拿大Ulc	2022-09-29	不适用
Cibinqo	片剂，覆膜	100毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2022-01-20	不适用
Cibinqo	片剂，覆膜	200毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2022-02-24	不适用

类别

ATC代码

D11AH08 -阿曲替尼

• D11AH -用于皮炎的药物，不包括皮质类固醇
• D11a -其他皮肤制剂
• D11 -其他皮肤制剂
• D -皮肤药物

药物类别

• 皮炎药物，不包括皮质类固醇
• 酰胺
• 细胞色素P-450 CYP2B6底物
• 细胞色素P-450 CYP2C19底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9底物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450底物
• 皮肤病学的
• 酶抑制剂
• Janus激酶1，拮抗剂和抑制剂
• Janus激酶抑制剂
• Janus激酶抑制剂
• OAT3 / SLC22A8基质
• OCT1抑制剂
• 22抑制剂
• 蛋白激酶抑制剂
• 砜类
• 硫化合物

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

73年sm5sf3or

化学文摘号

1622902-68-4

InChI关键

IUEWXNHSKRWHDY-PHIMTYICSA-N

InChI

InChI = 1 s / C14H21N5O2S c1-3-6-22(20、21)18-10-7-11 (8 - 10)19 (2)18-10-7-11 (12)16-9-17-14 / h4-5, 9 - 11, 18 H, 3, 6-8H2, 1-2H3, (H, 15、16、17)/ t10 - 11 +

国际命名

N - [(1 s, 3 s) 3 -(甲基({7 h-pyrrolo [2, 3 - d] pyrimidin-4-yl})氨基]环丁基)propane-1-sulfonamide

微笑

推动者(= O) (= O) N [C@H] 1 C [C@H] (C1) N (C) C1 = C2C = CNC2 =数控= N1

参考文献

一般引用

1. Tripathy S, Wentzel D, Wan XK, Kavetska O:人血浆中阿溴替尼活性代谢物对映体分离和定量的验证。生物分析。2021年10月;13(19):1477-1486。doi: 10.4155 / bio - 2021 - 0128。Epub 2021 10月4日。［文章］
2. He H, Guttman-Yassky E: JAK抑制剂治疗特应性皮炎:最新进展。美国临床皮肤病杂志，2019年4月20日(2):181-192。doi: 10.1007 / s40257 - 018 - 0413 - 2。［文章］
3. Roskoski R Jr: Janus激酶(JAK)抑制剂在炎症和肿瘤疾病的治疗。Pharmacol res 2016 9月;111:784-803。doi: 10.1016 / j.phrs.2016.07.038。Epub 2016年7月26日。［文章］
4. Crowley EL, Nezamololama N, Papp K, Gooderham MJ: Abrocitinib治疗特应性皮炎。2020年10月;16(10):955-962。doi: 10.1080 / 1744666 x.2021.1828068。Epub 2020年10月8日［文章］
5. FDA批准药品:口服CIBINQO (abrocitinib)片剂[链接］
6. 产品特点概述:思必补(阿曲替尼)口服片剂[链接］
7. 辉瑞新闻:美国FDA批准辉瑞公司CIBINQO®(abrocitinib)用于成人中度至重度特应性皮炎[链接］
8. 辉瑞新闻:欧盟委员会批准辉瑞公司的Cibinqo®(abrocitinib)用于治疗成人中重度特应性皮炎[链接］
9. 加拿大卫生部批准药品:CIBINQO (abrocitinib)片，口服[链接］
10. FDA批准药品:CIBINQO™(abrocitinib)片剂，口服(2023年2月)[链接］

外部链接

ChemSpider

58824300

BindingDB

159748

RxNav

2591476

ChEMBL

CHEMBL3655081

PDBe配体

D7D

维基百科

Abrocitinib

PDB项

6 bbu/6 bbv

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	招聘	治疗	特应性皮炎	1
3.	主动不招聘	治疗	特应性皮炎	1
3.	完成	治疗	过敏反应/特应性皮炎/性皮炎/遗传疾病，天生的/免疫系统疾病/皮肤病/皮肤病，湿疹/皮肤病，遗传/I型过敏	2
3.	完成	治疗	特应性皮炎	4
3.	招聘	治疗	特应性皮炎	1
2	完成	治疗	特应性皮炎	2
2	完成	治疗	慢性痒疹/痒疹Nodularis/瘙痒/外阴慢性/皮肤病	1
2	尚未招聘	治疗	肉芽肿环形病变	1
2	尚未招聘	治疗	结节病	1
2	终止	治疗	寻常型银屑病(斑块型银屑病)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	100毫克
平板电脑	口服	200毫克
平板电脑	口服	50毫克
片剂，覆膜	口服	100毫克
片剂，覆膜	口服	100毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	200毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	200毫克
片剂，覆膜	口服	50毫克
片剂，覆膜	口服	50毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9549929	没有	2017-01-24	2034-02-19
US9545405	没有	2017-01-17	2034-02-19
US9035074	没有	2015-05-19	2034-02-19

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.42毫克/毫升	ALOGPS
logP	0.93	ALOGPS
logP	0.83	Chemaxon
日志	-2.9	ALOGPS
pKa(最强酸性)	11.47	Chemaxon
pKa(最强基础)	6.45	Chemaxon
生理上的电荷	1	Chemaxon
氢受体计数	5	Chemaxon
氢供体数量	2	Chemaxon
极表面积	90.982	Chemaxon
可旋转键数	5	Chemaxon
折射性	86米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	34.183.	Chemaxon
环数	3.	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

药物创建于2019年5月20日14:38 /更新于2023年2月16日16:06