识别

总结

Casimersen是一种反义phosphorodiamidate吗啉代寡核苷酸治疗杜氏肌萎缩症患者适合外显子突变45跳过。

品牌名称
Amondys 45
通用名称
Casimersen
beplay体育安全吗DrugBank加入数量
DB14984
背景

杜氏肌营养不良症(DMD)的x染色体隐性等位基因障碍的特点是缺乏功能肌营养不良蛋白的蛋白质,导致步进步的障碍,肺,心脏功能和总是致命的。相关的,尽管不那么严重,形式的肌肉萎缩症称为贝克肌肉萎缩症(BMD)的特点是缩短和部分功能的肌营养不良蛋白蛋白的生产。虽然糖皮质激素有效DMD和BMD患者的疾病进展缓慢,他们不解决根本的分子发病机制。1,2,3

反义寡核苷酸在DMD患者特定的应用程序允许外显子突变不产生截断BMD-like肌营养不良蛋白的蛋白质,这部分肌肉功能恢复和减缓病情发展。1,2,4,5,7Casimersen是phosphorodiamidate吗啉代寡核苷酸(PMO);pmo是寡核苷酸的五元环ribofuranosyl被替换为一个六元吗啉代戒指,和磷酸二酯与phosphorodiamidate核苷酸替换链接之间的联系。6,7通过这种方式,数量不太容易endo -核酸外切酶和展览大幅减少代谢降解相比传统合成寡核苷酸。6Casimersen是最近的一条线管理办公室批准的治疗模式,包括eteplirsenviltolarsen。然而,特定的突变,因此精确的外显子跳过,每个不同的目标。

Casimersen获得加速FDA批准2月25日,2021年,根据数据显示增加骨骼肌的肌营养不良蛋白水平Casimersen患者;这个批准取决于确认试验进一步验证。Casimersen目前销售商品名称下AMONDYS 45™Sarepta疗法,Inc .)7

类型
生物技术
批准,临床实验
生物分类
基因疗法
反义寡核苷酸
同义词
  • Casimersen
外部id
  • Exon-45: ng - 12 - 0064
  • srp - 4045
  • 他10354年

药理学

指示

Casimersen表示治疗杜氏肌肉营养不良症(DMD)患者确认DMD基因突变的外显子45跳过。这个标志代表一个加速批准基于观察疗效;继续批准这种迹象可能取决于验证安全性和有效性的验证性试验。7

减少药物开发失败率
构建、训练和验证机器学习模型
以证据为基础的和结构化的数据集。
看看
构建、训练和验证预测机器学习模型与结构化数据集。
看看
相关条件
禁忌症和黑箱警告
避免致命的药物不良事件
提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。
了解更多
避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。
了解更多
药效学

Casimersen是一种反义phosphorodiamidate吗啉代寡核苷酸结合外显子45的DMDpre-mRNA,防止其包含在成熟的信使rna,允许内部截断肌营养不良蛋白的生产蛋白质的患者通常无功能的肌营养不良蛋白。由于需要不断变更的信使rna剪接及其相对较短的半衰期,casimersen每周管理。7尽管casimersen与大多是轻微的负面影响有关,动物研究表明潜在的肾毒性,也被观察到在管理一些寡核苷酸。4,7肾小球滤过率测量开始前casimersen建议。血清半胱氨酸蛋白酶抑制物C、尿液试纸和尿液protein-to-creatinine比率开始治疗前应测量。他们应该每月测量(尿试纸)或每三个月(血清半胱氨酸蛋白酶抑制物C和尿液protein-to-creatinine比率)治疗期间。肌肉萎缩症患者肌酐水平是不可靠的,不应该被使用。任何持续改变肾脏功能应进一步调查。7

的作用机制

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种x连锁隐性等位基因疾病,导致肌营养不良蛋白功能缺失的情况下,大量的蛋白质组成的氨基端actin-binding域,c端β-dystroglycan-binding域,和24内部spectrin-like重复。1,2,3肌营养不良蛋白正常肌肉功能是至关重要的;肌营养不良蛋白的缺失会导致肌肉膜损伤,细胞外漏的肌酐激酶,钙流入,并逐步替代正常的肌肉组织与纤维和脂肪组织。1,2模式显示了特有的疾病进展早期功能相关投诉异常步态、运动和瀑布,保持相对稳定,直到七岁左右。然后疾病进展迅速丧失独立的动态功能,通气不足,心肌病,死亡通常发生在第二或第三个十年的生活。1,2,3

人类的DMD包含79个外显子基因分布在大约240万个核苷酸在X染色体上。1DMD是与各种潜在的突变有关,包括外显子重复或缺失,以及点突变导致无意义的翻译通过直接生产在坐标系的终止密码子,转移生产在坐标系的终止密码子,或异常包含一个intronic pseudo-exon随之而来的生产在坐标系的终止密码子。1,2在所有情况下,不产生功能的肌营养不良蛋白的蛋白质。贝克尔肌肉萎缩症(BMD)与在坐标系相关条件突变导致的生产截断,但部分功能的肌营养不良蛋白的蛋白质。BMD患者,因此,有温和的症状,延迟疾病进展,相对于DMD患者的寿命更长。1,2,3

Casimersen是一种反义phosphorodiamidate吗啉代寡核苷酸结合外显子45的DMDpre-mRNA并防止其包含在翻译之前成熟的信使rna。4,7据估计,大约8%的DMD患者可能受益于外显子45跳过的排斥这外显子的结果在生产内部截断和至少部分功能的肌营养不良蛋白的蛋白质。4,7,5虽然纤维或脂肪肌肉组织发达之前得不到提高,这种疗法旨在进一步放缓疾病进展通过部分功能的肌营养不良蛋白的生产和减轻肌肉组织坏死的致病机制。1,2

目标 行动 生物
一个DMD基因(外显子45 casimersen目标站点)
粘结剂
人类
吸收

DMD患者接受静脉注射剂量的4-30毫克/公斤/星期显示暴露剂量比例没有积累casimersen等离子使用每周给药。一个第四剂量后,casimersen C马克斯年底了输液。Inter-subject变异,变异系数来衡量,范围从12 - 34%的C马克斯和AUC 16 - 34%。7

临床前研究灵长类(猕猴)每周casimersen在剂量的药物代谢动力学情况调查的40和320毫克/公斤。于78年天1和5毫克/公斤剂量导致C马克斯19.5±3.43,21.6±5.60μg /毫升,AUC0-t24.9±5.17,26.9±7.94μg *人力资源/毫升。40毫克/公斤剂量导致C马克斯208±35.2和242±71.1μg /毫升,AUC0-t283±68.5和320±111μg *人力资源/毫升。最后,320毫克/公斤剂量导致一个C马克斯1470±88.1和1490±221μg /毫升,AUC0-t1960±243和1930±382μg *人力资源/毫升。4

的体积分布

Casimersen管理30毫克/公斤的意思是稳态量分布(% CV) 367毫升/公斤(28.9%)。7

蛋白结合

Casimersen结合人血浆蛋白浓度,从-31.6%至8.4不等。7

新陈代谢

Casimersen孵化与人类肝微粒体准备新陈代谢稳定,也没有在血浆或尿液代谢物检测。7

路线的消除

Casimersen主要是(90%以上)在尿液中排出不变的粪便排泄都小得可以忽略不计。7

半衰期

Casimersen的消除半衰期为3.5±0.4小时。7

间隙

Casimersen管理30毫克/公斤的等离子体间隙180毫升/人力资源/公斤。7

的不利影响
提高决策支持与研究成果
与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。
了解更多
改善决策支持与研究结果与我们的结构化不利影响数据。
了解更多
毒性

在雄性小鼠和大鼠的研究表明潜在的肾毒性。Casimersen管理每周通过静脉注射雄性老鼠在12周(0,120,或960毫克/公斤)或22周(0,300,960,或2000毫克/公斤)或皮下注射为26周(0,300,600,或960毫克/公斤)。在为期12周的研究中,微观研究肾脏(胞质嗜碱性和microvacuolation)观察在最高剂量测试。在22 - 26周的研究中,观察肾小管变性剂。雄性老鼠服用casimersen(0, 250, 500, 1000,或2000毫克/公斤)静脉注射为13周也经历了肾小管变性测试剂,以及显微结构变化伴随着血液尿素氮增加最高剂量进行测试。没有影响剂量对肾脏不利影响在任何这些研究并不确定。等离子体接触(AUC)最低剂量测试在26周的研究中(300毫克/公斤)大约是两倍,在人类人类推荐剂量30毫克/公斤/周(RHD),而最低剂量暴露大鼠研究大约是人类的四倍。7

研究涉及每周政府在猕猴身上发现类似的管状嗜碱性和microvacuolation剂量≥40毫克/公斤,这在很大程度上解决了四个星期后最后剂量。本研究确定没有观察到的不利影响水平重复通过静脉注射的320毫克/公斤。4

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
这些信息不应该解释没有医疗服务提供者的帮助。如果你相信你正在经历一个互动,立即联系医疗服务提供者。没有一个交互并不意味着不存在交互作用。
不可用
食物相互作用
没有发现的交互。

产品

药物产品信息从10 +全球地区
我们的数据集提供批准产品信息包括:
剂量、剂型、贴标机、路线管理和市场营销。
现在访问
药物超过全球地区的产品信息的访问。
现在访问
国际/其他品牌
Amondys 45 (Sarepta疗法,Inc .)
品牌名称的处方产品
的名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Amondys 45 注射 50毫克/ 1毫升 静脉注射 Sarepta疗法公司。 2021-02-25 不适用 美国国旗

类别

ATC代码
M09AX13——Casimersen
药物类别
分类
没有分类
受影响的生物
  • 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII
X8UHF7SX0R
化学文摘号
1422958-19-7

引用

合成参考

黛安·伊丽莎白·弗兰克和理查德·k . Bestwick“外显子不寡聚物为肌肉萎缩症”。U.S. Patent US20190262375A1, issued August 29, 2019.

一般引用
  1. 葡萄酒N,阿尔法诺L, Flanigan公里:遗传学和新兴治疗杜氏营养不良症和贝克尔肌肉萎缩症。Pediatr中国北部。2015年6月,62 (3):723 - 42。doi: 10.1016 / j.pcl.2015.03.008。Epub 2015 4月20。(文章]
  2. Verhaart IEC, Aartsma-Rus:杜氏肌萎缩症的治疗进展。Nat牧师神经。2019年7月,15 (7):373 - 386。doi: 10.1038 / s41582 - 019 - 0203 - 3。(文章]
  3. 麦古利E, Bonnemann是CG, Muntoni F:肌肉营养不良。柳叶刀》。2019年11月30日,394 (10213):2025 - 2038。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (19) 32910 - 1。(文章]
  4. 张卡佛MP,查尔斯顿JS,小腿C, J, Mense M, Sharma AK,考尔H, Sazani P:毒理学特征的外显子跳过Phosphorodiamidate吗啉代寡聚物(pmo)在非人类灵长类动物。J Neuromuscul说。2016年8月30日;3 (3):381 - 393。doi: 10.3233 /算法- 160157。(文章]
  5. 罗德里格斯M,横田老师:最近的进展和临床应用概况的外显子跳过和拼接调制肌肉萎缩症和各种遗传疾病。方法杂志。2018;1828:31-55。doi: 10.1007 / 978 - 1 - 4939 - 8651 - 4 - _2。(文章]
  6. 史密斯CIE, Zain R:寡核苷酸治疗:艺术的状态。为Toxicol杂志》2019年1月6日,59:605 - 630。doi: 10.1146 / annurev - pharmtox - 010818 - 021050。Epub 2018 10月9。(文章]
  7. FDA批准的药物产品:AMONDYS 45 (casimersen)注射链接]
RxNav
2480096
维基百科
Casimersen

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件
3 积极不招聘 治疗 杜氏肌营养不良(DMD)的 1
3 招收的邀请 治疗 杜氏肌营养不良(DMD)的 1
2 积极不招聘 治疗 杜氏肌营养不良(DMD)的 1
1 完成 治疗 杜氏肌营养不良(DMD)的 1

药物经济学

制造商
不可用
外包商
不可用
剂型
形式 路线 强度
注射 静脉注射 50毫克/ 1毫升
价格
不可用
专利
专利号 儿科扩展 批准 到期(估计) 地区
US9416361 没有 2016-08-16 2021-05-04 美国国旗
US10533174 没有 2020-01-14 2021-05-04 美国国旗
US8524880 没有 2013-09-03 2026-04-02 美国国旗
US9758783 没有 2017-09-12 2030-11-12 美国国旗
US10781450 没有 2020-09-22 2030-11-12 美国国旗
US9447415 没有 2016-09-20 2025-06-28 美国国旗
US10287586 没有 2019-05-14 2030-11-12 美国国旗
US9228187 没有 2016-01-05 2030-11-12 美国国旗
USRE48960 没有 2005-06-28 2025-06-28 美国国旗

属性

状态
液体
实验属性
不可用

目标

构建、预测和验证机器学习模型
使用我们的结构化和以证据为基础的数据集开启新
见解和加速药物研究。
了解更多
用结构化和以证据为基础的数据集来解锁新见解,加快药物研究。
了解更多
核苷酸
生物
人类
药理作用
是的
行动
粘结剂
策展人评论
Casimersen结合外显子45的肌营养不良蛋白pre-mRNA和诱发跳过这外显子生产功能性截断蛋白质。
序列的地区人类DMD基因反义寡核苷酸casimersen目标。
引用
  1. FDA批准的药物产品:AMONDYS 45 (casimersen)注射链接]

蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
抑制剂
策展人评论
抑制体外发生,但是由于血浆半衰期短、低血浆casimersen积累,它不太可能是临床意义重大。
通用函数
维生素d3 25-hydroxylase活动
特定的功能
细胞色素P450酶是一组heme-thiolate单氧酶。在肝微粒体,这种酶是参与一个NADPH-dependent电子传递途径。它执行各种氧化反应……
基因名字
CYP3A4
Uniprot ID
P08684
Uniprot名字
细胞色素P450 3 a4
分子量
57342.67哒
引用
  1. FDA批准的药物产品:AMONDYS 45 (casimersen)注射链接]
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
抑制剂
策展人评论
抑制体外发生,但是由于血浆半衰期短、低血浆casimersen积累,它不太可能是临床意义重大。
通用函数
氧气结合
特定的功能
细胞色素P450酶是一组heme-thiolate单氧酶。在肝微粒体,这种酶是参与一个NADPH-dependent电子传递途径。它氧化各种结构联合国…
基因名字
CYP3A5
Uniprot ID
P20815
Uniprot名字
细胞色素P450 3 a5
分子量
57108.065哒
引用
  1. FDA批准的药物产品:AMONDYS 45 (casimersen)注射链接]
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
抑制剂
策展人评论
抑制体外发生,但是由于血浆半衰期短、低血浆casimersen积累,它不太可能是临床意义重大。
通用函数
类固醇羟化酶活性
特定的功能
细胞色素P450酶是一组heme-thiolate单氧酶。在肝微粒体,这种酶是参与一个NADPH-dependent电子传递途径。它氧化各种结构联合国…
基因名字
CYP2C9
Uniprot ID
P11712
Uniprot名字
细胞色素P450 2 c9
分子量
55627.365哒
引用
  1. FDA批准的药物产品:AMONDYS 45 (casimersen)注射链接]
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
抑制剂
策展人评论
抑制体外发生,但是由于血浆半衰期短、低血浆casimersen积累,它不太可能是临床意义重大。
通用函数
类固醇羟化酶活性
特定的功能
负责代谢的治疗药物如抗癫痫药物S-mephenytoin,奥美拉唑、氯胍,特定的巴比妥酸盐,安定,心得安,西酞普兰和im……
基因名字
CYP2C19
Uniprot ID
P33261
Uniprot名字
细胞色素P450 2 c19
分子量
55930.545哒
引用
  1. FDA批准的药物产品:AMONDYS 45 (casimersen)注射链接]

药物在5月20日2019 39 /更新于2021年10月21日04:40